Bakgrund
Epidemiologi
Stenklassifikation
Orsaker till njurstensbildning
Patofysiologi - symtom
Diagnostik
Kirurgisk behandling av njursten
Förslag till utredningsgång för patienter med njurstensbildning
Medicinsk behandling av patienter med stensjukdom
Referenser
Dokumentinformation
Kliniska riktlinjer - Njursten
Stenbildning i urinblåsan har varit ett problem för mänskligheten i tusentals år. Endemisk blåsstenssjukdom förekommer fortfarande i vissa utvecklingsländer men har praktiskt taget försvunnit i västvärlden. I dag ses blåssten i regel endast hos patienter med infravesikal obstruktion och infektion.
Stenbildning i de övre urinvägarna däremot var fram till 1800-talets mitt så gott som okänd. En kraftig ökning av njurstenssjukdomen har observerats under 1900-talet i takt med det ökade välståndet.
Stenbehandling har genomgått en dramatisk förändring under de senaste två decennierna. Medan man tidigare egentligen bara hade 3 behandlingsalternativ, öppen operation, extraktion via cystoskop eller ingen åtgärd alls, finns i dag ett flertal mer eller mindre noninvasiva metoder att tillgå.
Att kunna förebygga bildandet av urinvägskonkrement vore naturligtvis det ideala sättet att angripa sjukdomen. En förutsättning för detta är en ökad förståelse för uppkomstmekanismerna till njursten.
Epidemiologiska studier underskattar sannolikt den sanna incidensen av njursten, eftersom många stenar är asymtomatiska och patienterna inte alltid söker medicinsk hjälp vid stenpassage. Ett flertal svenska studier har emellertid påvisat en kraftig incidensstegring under 1900-talet (Hedenberg, 1951; Norlin, 1976; Ljunghall, 1977).
Livstidsrisken har kunnat beräknas vid allmänna hälsokontroller i Sverige (Ljunghall, 1977). Risken att någon gång drabbas av njursten anses ligga på 10-20% för män och för kvinnor på mellan 3-5%. Motsvarande siffror har redovisats i internationella studier (Scott, 1977; Sierakowski, 1977, Robertson, 1983). Risken att få njursten är högst vid 20-50 års ålder, med ett insjuknande på cirka 0,5%/år för män och 0,2%/år för kvinnor (Ljunghall, 1977; Ahlstrand, 1981).
Stenrecidivfrekvensen är mycket hög, cirka 50% efter 10 år (Williams, 1963; Marshall, 1975; Ljunghall, 1977). Risken att bilda sten kontralateralt har beräknats till 28% (Williams, 1963). En relativt färsk svensk studie har något lägre recidivsiffror presenterats: 26% av patienterna med förstagångssten utvecklade recidiv under en 10-årsperiod i ett prospektivt material (Ahlstrand, 1990). Den något lägre recidivfrekvensen kan bero på att detta material består av förstagångsstenbildare till skillnad från andra material som består av både förstagångs- och recidivstenbildare.
Av alla stenar anses cirka 10-20% behöva avlägsnas kirurgiskt (Johnson, 1979; Marberger, 1991). I Sverige utföres f n årligen mellan 4 och 5.000 stenkirurgiska ingrepp (ESVL inkluderad)/år, innebärande en årlig behandlingsincidens på cirka 500/miljon innevånare och år (Grenabo, 1992). En viss ökning av antalet ingrepp har skett parallellt med införandet av alltmer noninvasiva behandlingsmetoder (uppgifter från Socialstyrelsens slutenvårdregister).
En noggrann stenklassifikation är nödvändig för att kunna välja rätt behandlingsalternativ och för att kunna jämföra resultat mellan olika behandlingsstrategier. Stenar kan klassificeras antingen efter stenlokalisation och stenbörda eller efter sammansättning.
Flera olika klassifikationssystem har presenterats (Rocco et al, 1984 , Griffith et al, 1987). För många faktorer i ett klassifikationssystem gör det olämpligt för kliniskt rutinbruk. I Sverige har Tiselius och medarbetare presenterat ett system baserat på 6 stentyper av olika svårighetsgrad (Tiselius et al, 1988). Detta system har visat sig vara relevant för val av behandlingsmetod samt utvärdering av resultat. En mera grundläggande klassifikation har föreslagit av samrådsgruppen för urinvägskonkrement inom Nordisk Urologisk Förening (Karlsen et al, 1994). I detta system registreras antalet stenar, storleken på största sten samt stenlokalisation. Med utgångspunkt från dessa data kan ett stenmaterial stratifieras i olika grupper alternativt behandlas med multivariatanalys.
Utgående från sammansättning brukar njurstenar indelas i 4 huvudgrupper;
Identifiering av riskfaktorer vid njurstensbildning och uppläggningen av den profylaktiska behandlingen måste i varje enskilt fall relateras till den bildade stenens kemiska sammansättning. Det kan därför inte nog betonas att en stenanalys alltid måste utföras med en tillförlitlig analysmetod. Även om våtkemiska analysmetoder ger användbar och värdefull information om ingående jonslag (Larsson et al 1984) har aktuella behandlingsmetoder ökat kraven på kännedom om de kristallfaser som uppbygger stenen, varför röntgenkristallografiska eller infrarödspektrografiska tekniker i dag är att föredra (Sutor & Wooley 1971, Try 1981, Leusmann et al 1990). Målsättningen bör vara att varje patient åtminstone får en sten analyserad. Upprepad stenanalys behöver endast utföras om man misstänker att riskfaktorerna på något sätt har ändrats eller om tidigare stenanalys utförts med mindre tillförlitlig metod. Stenarnas sammansättning varierar avsevärt beroende på geografiskt område. Tabell 1 visar förekomsten av olika salter i ett svenskt och ett tyskt stenmaterial och i Tabell 2 visas andelen patienter med en viss typ av sten grundat på nyligen genomförda stenanalyser, där stenen klassificerats med ledning av de dominerande stenkomponenterna.
Tabell 1. Förekomst av olika kristallfaser hos 625 ESVL-behandlade svenska patienter och i ett stort tyskt patientmaterial (Leusmann et al 1990)
| Kristallfas | ||
| Calcium oxalat monohydrat | ||
| Calcium oxalat dihydrat | ||
| Hydroxyapatit | ||
| Brushit | ||
| Karbonatapatit | ||
| Magnesium ammonium fosfat | ||
| Urinsyra eller urat | ||
| Cystin |
Det bör i detta sammanhang noteras att merparten av alla stenar innehåller mer än en kristallfas.
Tabell 2. Andelen patienter i ett svenskt material med en viss dominerande sten-sammansättning (opublicerade analysresultat från Urologiska kliniken i Linköping).
| Stensammansättning | |
| Calciumoxalat | |
| Calciumoxalat + Calciumfosfat | |
| Calciumfosfat | |
| Infektionssten | |
| Urinsyra eller urat | |
| Cystin |
Som klart framgår dominerar stenar med calciumoxalat. Dessa utgöres antingen av rent calciumoxalat eller blandningar av calciumoxalat och calciumfosfat. Med känsligare metoder för analys av fosfat synes emellertid andelen rena calciumoxalatstenar vara mindre än man tidigare har trott, något som under senare år åter fokuserat intresset på betydelsen av calciumfosfat i den inledande kristallisationsprocessen hos patienter med calciumoxalat / calciumfosfat-haltiga stenar. Stenar uppbyggda av urinsyra eller urat, som förekommer i hög frekvens i vissa områden av världen (Sperling, 1990) är relativt sällsynta i Skandinavien (Otnes 1983). Innehåll av magnesium-ammonium-fosfat (struvit) och / eller karbonatapatit är ett tecken på att en urinvägsinfektion med ureasproducerande mikroorganismer har spelat en viktig roll för stenbildningen. Cystinstenar ses endast vid homozygot cystinuri (Resnick et al 1979).
Urinsyra dominerar denna grupp av stenar. Kristallisation av urinsyra sker när jonaktivitetsprodukten för urinsyra överstiger bildningsprodukten. Denna ligger på cirka 5.10-9 (mol/l)2. Riskfaktorer för denna typ av kristallbildning är en hög uratutsöndring, en liten urinvolym och ett lågt pH (Sperling 1990, Tiselius 1994a). Det bör påpekas att urinsyrekristallisation kan ske utan en förhöjd uratutsöndring och endast genom de låga pH-värden som kan ses vid t ex extremt låga urinflöden. Lösligheten för urinsyra i alkalisk urin är mycket god, något som kan utnyttjas terapeutiskt (Newhouse & Pfister 1981, Chaabouni et al 1992, Sharma & Indudhara 1992).
Urinsyrestenar är inte röntgentäta och skall alltid finnas med i den differentialdiagnostiska diskussionen vid oklart avflödeshinder från de övre urinvägarna, liksom vid kontrastursparningar påvisade vid urografi.
En ökad purinmetabolism, som leder till förhöjd uratutsöndring ses vid malignitet, och bör särskilt uppmärksammas i samband med cytostatikabehandling. Den speglar ofta en förhöjd benmärgsaktivitet. En ökad uratutsöndring ses också vid ett högt intag av purinhaltiga födoämnen, vid behandling med salicylater, askorbinsyra och sulfinpyrazon, vid obesitas och gikt samt vid hög konsumtion av alkohol. En del inborn errors of metabolism ger också en hög uratutsöndring, såsom brist på hypoxantin guanin fosforibosyltransferas, överaktivitet av fosforibosyl pyrofosfat transferas, vid glykogen-upplagringsdefekt Typ 1 och vid överaktivitet av glutation reduktas.
Uttalad risk för ökad urinsyrestenbildning föreligger hos patienter med ileostomi, vilka genom förlust av vätska och alkali får en koncentrerad sur urin med stor risk att överskrida den kritiska övermättnaden för urinsyra.
Recidivrisken är stor vid denna typ av stenbildning och farmakologisk prevention bör övervägas om det inte är uppenbart att orsaken till stenbildningen redan eliminerats.
Ammoniumurat kan bildas vid samtidig urinvägsinfektion med ureasproducerande bakterier och en hög uratkoncentration. Utfällningen av ammoniumurat sker vid ett högt urin-pH. Denna stentyp är ovanlig i den inhemska befolkningen, men förekommer inte sällan hos invandrare från varmare länder samt vid laxantiamissbruk (Dick et al 1990, Polykoff & Dretler 1993). Trots att ammoniumurat fälls ut vid alkaliskt pH är saltet inte särskilt lösbart i sura lösningar och effektiva kemiska behandlingsalternativ saknas.
Även om utfällning av både natriumurat och möjligen även kaliumurat kan förekomma i urinen saknar dessa salter väsentligen klinisk betydelse som stenkomponenter och diskuteras därför inte ytterligare här. Det bör dock nämnas i sammanhanget att natriumurat kan spela viss roll för att inducera en heterogen kristallisation av calciumoxalat (Coe et al 1975, Pak et al 1976).
Infektionsstenar uppbygges av magnesium ammonium fosfat (struvit) och karbonatapatit med inslag av hydroxyapatit. Andelen av dessa komponenter varierar och bestäms troligen till stor del av urinens pH och calciumkoncentration. Den samtidiga förekomsten av de tre katjonerna calcium, magnesium och ammonium är bakgrunden till att dessa stenar ibland benämns trippelfosfat. Stenbildningen är resultatet av en infektion med ureasproducerande bakterier (Gleeson & Griffith 1993). Nedbrytningen av urea genererar såväl ammoniumjoner som karbonatjoner och ger dessutom den alkaliska miljö som är nödvändig för kristallisationsprocessen. De vanligaste ureasproducerande bakterierna är sammanfattade i tabell 3. Ureaplasma urealytikum är en ureasproducerande mikroorganism med stenbildande kapacitet, som ej framodlas med konventionell bakteriell odlingsteknik. En infektion med Ureaplasma urealytikum bör övervägas som en alternativ förklaring till infektionsstenbildning hos patienter med negativa bakterieodlingar (Hedelin, 1984, Grenabo, 1984).
Tabell 3. De vanligaste ureasproducerande mikroorganismerna
En hög ammoniumkoncentration är troligen toxisk mot urotelet med ökad bakterieadhesivitet och en ökad mucoidproduktion som följd. Mucoidgelen utgör en utmärkt matrixsubstans för den ofta snabbt förlöpande kristallisationsprocessen (Goldstone & Griffith 1990). Utfällningen av såväl magnesium ammonium fosfat som karbonatapatit sker snabbt och man kan därför på mycket kort tid se en utveckling till partiella eller kompletta korallstenar. Infektionsstenar utgör ett betydande behandlingsproblem både genom deras storlek och uttalade recidivbenägenhet (Grenabo, 1985). De konkrement som fälls ut på inneliggande katetrar av olika slag utgörs ofta av infektionsstensmaterial (Hedelin, 1991), men också calciumsalter utan relation till infektion eller bakterieförekomst kan ses i detta sammanhang (Choong et al, 2000).
Den i särklass mest betydelsefulla riskfaktorn för utvecklingen av infektionsstenar är infektionen med ureasproducerande bakterier och framgångsrik terapi är möjlig endast om denna infektion utraderas eller om ureasproduktionen kan hämmas. Humanurin innehåller komponenter som inhiberar den ureasinducerade kristallisationen (Grenabo, 1986). Det förefaller inte vara en utan flera substanser i urin inklusive makromolekyler som står för den inhibitoriska aktiviteten. Aktuella forskningsresultat antyder emellertid att citrat kan vara en av de mer betydelsefulla inhibitorerna i detta sammanhang (Wang et al 1994).
Stenar uppbyggda av cystin bildas som ett resultat av en excessiv utsöndring av denna svårlösliga aminosyra. Den underliggande mekanismen är en hereditär defekt i den tubulära reabsorptionen av de basiska aminosyrorna cystin, lysin, ornitin och arginin (Singer & Das 1989) av vilka endast den stegrade cystinutsöndringen får kliniska konsekvenser. Endast homozygot cystinuri leder till cystinbildning (Resnick et al 1979), under det att andra typer av stenar har rapporterats hos patienter med heterozygot cystinuri.
Var cystinbildningen initieras är inte känt, men ingenting tyder på att några särskilda promotorer är verksamma. Inga inhibitorer är heller kända för cystinkristallisationen.
Risken för cystinutsöndring står i direkt relation till dess koncentration i urinen och en ökad risk uppstår vid små urinvolymer. Under fysiologiska förhållanden spelar urinens pH ingen större roll för cystinkristallisationen men i uttalat alkalisk miljö ökar cystinlösligheten påtagligt, något som kan utnyttjas terapeutiskt (Thomas et al 1983, Hess 1990).
Cystinstenar har en låg täthet på röntgenbilden och bör misstänkas vid förekomst av stenar, som har en täthet vilken förefaller lägre än den hos en calciumsten med motsvarande storlek. Diagnosen ställs med cyanid nitroprussid-test (Brands' test, Brand et al 1930) och påvisande av en förhöjd cystinutsöndring i urinen.
Recidivrisken för denna patientgrupp är mycket hög och profylaktisk behandling är därför alltid indicerad.
Även om ovan beskrivna stenar utgör den helt dominerande delen av alla stenar som bildas i urinvägarna, är det viktigt att uppmärksamma stenar av annan och mera sällsynt komposition. Hit hör stenar uppbyggda av indinavir, en stentyp som bildas hos HIV-infekterade patienter behandlade med detta preparat (Crixivan) (Hug,1999). Andra ovanliga stenkomponenter är xantin och 2,8-dihydroxyadenin. Dessa båda substanser utsöndras i urinen som ett resultat av störd purin/urinsyrametabolism där förklaringen är brist på enzymerna xantinoxidas (Seegmiller 1968), resp. adenin fosforibosyltransferas (Simmonds 1979). Ibland påträffas sulfadiazin och silikat i urinvägskonkrement.
I motsats till förhållandet vid stenbildning med urinsyra, urat, cystin och struvit-karbonatapatit är detaljkunskaperna om mekanismerna bakom calcium-stenbildningen ofullständiga, något som avspeglar sig i en osäkerhet både i fråga om utredning och behandling av denna patientgrupp.
Eftersom huvuddelen av alla calciumstenar innehåller stora mängder calciumoxalat är det odiskutabelt, att en hög övermättnad med detta salt spelar en fundamental roll för stenbildningen (Robertson et al 1971, Finlayson 1974, Robertson 1976, Pak 1977). Det har också visats att patienter med stensjukdom utsöndrar både flera kristaller och större kristallaggregat än normalpersoner (Robertson et al 1969, Crassweller et al 1979, Werness et al 1981, Azoury et al 1987), och en rad undersökningar har givit tydliga belägg för att njurstensbildare har en otillräcklig inhibition av såväl kristalltillväxt som kristallaggregation (Pak & Holt 1976, Hallson & Rose 1978, Coe et al 1980, Robertson et al 1981, Koide et al 1981, Azoury et al 1985). En patologisk kristallisation är alltså av stor betydelse för stenbildningen hos denna patientgrupp.
Tillväxten av calciumoxalatkristaller kan hämmas av nefrocalcin (NC), som är ett glycoprotein bildat i nefronet och strukturella olikheter mellan NC hos stenbildare och normala kan vara en förklaring till olikheter i stenbildningsrisk (Coe et al 1991). Mycket talar för att NC är identiskt med bikunin som är en av de lätta kedjorna i inter-a-trypsin inhibitor (Ryall 1997). Glycosaminoglykaner (Kohri et al 1989, Robertson et al 1978, Sallis 1987, Fellström et al 1994, Boevé et al 1994) citrat (Achilles & Ulshöfer 1985, Pak 1988, Tiselius et al 1993) och pyrofosfat (Ryall et al 1985, Baumann et al 1985, Kok et al 1988) är andra tillväxtinhibitorer, under det att kristallaggregationen hämmas av citrat (Kok et al 1986, Tiselius et al 1993), Tamm Horsefall protein (THP) i alkalisk urin (Coe et al 1991a, Hess 1992), NC (Coe et al 1991b) och förmodligen även en rad andra makromolekyler. I sur urin polymeriseras THP och blir då istället en promotor för kristallaggregationen (Scurr & Robertson 1986, Hess 1992). Matrixproteinet i kristaller och stenar har nyligen identifierats som ett fragment av protrombin (urinary prothrombin fragment 1; UPTF1). Även denna proteinfraktion har inhibitoriska egenskaper (Ryall 1997). Det finns således en mångfald av substanser med hög såväl som låg molekylvikt som modifierar kristallisationen av calciumsalter. Den relativa betydelsen av var och en av dessa, liksom den patologiska betydelsen av smärre avviklelser mellan njurstensbildare och normalpersoner är dock ofullständigt klarlagd.
Det kan förmodas att de inledande stegen i calciumstenbildningen (nukleationen) äger rum i nefronet (Hering et al 1989, Kawada et al 1976, Luptac et al 1994) där såväl makromolekyler (Rose & Sulaiman 1984, Nishio et al 1990, Khan & Hackett 1987, Drach et al 1980, Thorne & Resnick 1983) som tubulusceller (Buck & Reis-Santos 1990, Rushton et al 1991, Hering et al 1989, Finlayson 1979, Khan et al 1979, Mandel & Riese 1991, Hallson & Rose 1979, Khan et al 1993) kan fungera promotoriskt. Övermättnadsförhållandena i nefronet - och även i slutlig urin - är sådana att en heterogen kristallisation är mest sannolik (Finlayson et al 1990). En homogen kristallisation anses kräva en relativ övermättnad som är avsevärt högre än den som kan förväntas även i mycket koncentrerad urin. Det har också länge ansetts sannolikt att en kliniskt betydelsefull kristallutveckling endast kan vara resultatet av en "fixed particle growth" (Finlayson 1979), men aktuella beräkningar har ifrågasatt denna uppfattning (Kok & Khan, 1994) och en homogen utfällning av calciumfosfat i Henles slynga eller i distala tubuli är sannolikt möjlig.
Av stor betydelse är vilken kristallfas som först faller ut, något som måste beaktas vid utformandet av den recidivpreventiva behandlingen. Frågan är ytterst relevant eftersom de flesta calciumoxalatinnehållande stenarna har större eller mindre mängder calciumfosfat ofta i en centralt belägen del av stenen (Grases et al 1988, Larsson et al 1984, Khan et al 1988, Leusmann 1983). Det är också väl känt att såväl hydroxyapatit som brushit (Smith & Werness 1983, Pak 1973, Berg & Tiselius 1989) kan inducera en heterogen calciumoxalatutfällning, under det att en omvänd kristallisation är betydligt mer energikrävande och sålunda är mindre sannolik (Koutsokos et al 1981).
Om kristallisationen startar i Henles slynga eller distala tubuli förefaller en primär calciumfosfatutfällning som mest trolig, under det att calciumoxalat lättare torde precipitera i samlingsrören där pH-nivån är lägre (Luptak et al 1994). Ytterligare redovisning av detta komplicerade område är därför utanför intentionerna med denna sammanställning.
Riskfaktorer för hög övermättnad med calciumoxalat respektive calciumfosfat är följande:
Under normala betingelser har huvuddelen av urinoxalatet sitt ursprung i den endogena metabolismen och påverkas därför endast marginellt av dietärt oxalat (Menon & Koul 1992, Larsson & Tiselius 1987). Även om det dietära tillskottet av oxalat har en obetydlig inverkan på den totala oxalatutsöndringen under dygnet, kan intermittenta och kortvariga koncentrationstoppar vara av stor betydelse för kristallisationsrisken. Med hänsyn till den relativt stora betydelse, som även små oxalattillskott har, kan detta förändra risksituationen påtagligt. De produkter som sannolikt spelar störst roll i dag är mörk choklad och nötter, samt frukter, grönsaker och spannmål. Den måttliga oxalatstegring som ses hos en del njurstenspatienter kan vara följden av en ökad endogen oxalatproduktion, ett ökat oxalatintag eller ett ökat upptag av oxalat från tarmen. Såväl colonslemhinnan (Dobbins & Binder 1976) som ventrikelslemhinnan (Flohr et al 1994) har uppvisat hög absorption av oxalat. En betydande andel patienter med stensjukdom har också visat sig sakna Oxalobacter formigenes i tarmfloran, något som kan öka oxalatupptaget (Sindhu et al 2000, Cornelius et al 2000).
Den hyperoxaluri som ses vid störningar i tarmfunktionen - s k enterisk hyperoxaluri - orsakas av en excessiv oxalatabsorbtion till följd av en minskad komplexbildning mellan calcium och oxalat i tarmen. Detta åstadkommes genom en ökad koncentration av fettsyror som konsumerar intestinalt calcium (Dobbins & Binder 1976, Böhles et al 1988, Brown et al 1986, Menon & Koul 1992, Ernest & Graham 1976, Tiselius et al 1981, Larsson & Tiselius 1987, Nordenvall et al 1983, Hatch 1994). Enterisk hyperoxaluri ses vid Morbus Crohn, tunntarmsresektion, jejunoileal by-pass, pancreasinsufficiens och andra malabsorptionstillstånd.
Ett excessivt intag av C-vitamin har ansetts kunna bidraga till en ökad oxalatutsöndring. Detta kan möjligen vara en risk hos speciellt predisponerade individer, men aktuella studier antyder att C-vitamin, även i doser upp till 4 g per dygn, ytterst ringa påverkar oxalatutsöndringen (Mitch et al 1981, Wandzilak et al 1994).
Primär hyperoxaluri är en ytterst ovanlig hereditär sjukdom där den ökade oxalatutsöndringen beror på enzymatiska defekter. Olika typer finns, samtliga med extremt avancerad stenbildning. Stenbildningen hos dessa patienter börjar oftast redan i barndomen.
En ökad calciumutsöndring förklaras vanligen genom en ökad absorbtion från tarmen eller en ökad resorbtion från benvävnaden (Pak et al 1975, Kaplan et al 1977). Hyperparathyreoidism förekommer som förklaring hos några få procent av njurstensbildarna (Rose 1990). Det är dock viktigt att identifiera dessa patienter eftersom adenomexstirpation vanligen ger definitiv bot för den aktuella patienten. Hypercalciuri ses ofta även vid MSK (medullär svampnjure, tubulära ektasier) där den kan vara ett uttryck för minskad tubulär reabsorption (renal hypercalciuri) samt vid sarkoidos.
Ett excessivt intag av calciumhaltiga födoämnen kan resultera i en ökad calciumutsöndring särskilt vid hög calciumabsorption. Det bör dock påpekas att aktuella forskningsresultat entydigt talar för att inskränkningar i calciumintaget inte bör ingå som en grundläggande del i den recidivprofylaktiska behandlingen (Fuss et al 1990, Curhan et al 1993). I stora epidemiologiska studier har den relativa risken för stenbildning nämligen visat sig vara sänkt hos patienter med ett högt intag av calcium.
En låg citratutsöndring återspeglar ofta en metabolisk acidos och ses vid såväl distal renal tubulär acidos (Osther et al 1989, Buckalew 1989, Backman 1980) som vid tarmfunktionsstörningar. Vid enterisk hyperoxaluri ses således såväl en hög oxalatutsöndring som en låg citratutsöndring. Låg citratutsöndring förekommer även i övrigt frekvent hos patienter med stensjukdom men hos dessa är förklaringen till hypocitraturin inte fullständigt klarlagd (Nicar et al 1983, Tiselius et al 1993).
Citratets relativa betydelse hänför sig till att citrat genom komplexbildning med calcium kan reducera övermättnadsnivåerna med både calciumoxalat och calciumfosfat. Dessutom har citrat en tillväxthämmande effekt på calciumoxalatkristaller. Citrat hämmar vidare calciumoxalatutfällningen på calciumfosfat. Vidare motverkas aggregationen av både calciumoxalat och calciumfosfat av citrat (Tiselius et al 1993).
Höga övermättnadsnivåer uppnås under perioder med låg diures och det har rapporterats att upp till 20 procent av njurstenspatienterna skulle ha en låg urinvolym till följd av dehydrering, som den viktigaste orsaken till stenbildningen (Embon et al 1990). Särskilt låga urinvolymer kan registreras under nattens sena och morgonens tidiga timmar (Ahlstrand et al 1984). En låg diures är också en av riskfaktorerna vid tarmfunktionsstörningar. Det är ofta svårt att få en korrekt uppfattning om urinvolymen hos njurstenspatienter eftersom själva urinsamlingen påverkar dryckesintaget.
pH är den i särklass viktigaste determinanten för calciumfosfatutfällning (Hallson & Rose 1989, Hugosson et al 1990, Kohri et al 1991) och risken för denna typ av kristallbildning ökar markant vid pH-nivåer över 6,5 - 7. Genom utfällning av calciumfosfat konsumeras calcium och jonaktivitetsprodukten för calciumoxalat sjunker. pH har annars ingen direkt effekt på övermättnaden med calciumoxalat. Däremot spelar pH-nivån sannolikt en stor roll för aktiviteten av de olika inhibitorerna. Makromolekyler såväl som citrat och pyrofosfat erhåller genom en högre grad av dissociering i alkalisk miljö en potentiering av såväl tillväxt - som aggregationsinhibitoriska egenskaper (Baumann et al 1989, Tiselius 1981).
Variationerna i fosfatutsöndringen är stora och dietärt betingade och det är oklart vilken roll fosfatnivån spelar för calciumfosfatutfällningen. Det har dock visats att den måltidsrelaterade fosfatutsöndringen är högre hos recidivstenbildare än hos normalpersoner (Schwille et al 1997).
Analyser har visat att njurstenspatienter vanligen har en större benägenhet för kristallaggregation än normalpersoner, och flera undersökningar antyder att detta kan vara den mest betydelsefulla skillnaden mellan de båda grupperna (Springman et al 1986, Robertson et al 1981, Kok et al 1986). Tillväxtinhibitionen är också något lägre hos njurstensbildare, men skillnaden jämfört med normalpersoner är mindre uttalad. Den totala inhibitionen åstadkoms av små molekyler såsom citrat, pyrofosfat och, för calciumfosfatkristallisationen, också magnesium. Därtill spelar de ovan angivna makromolekylerna med stor sannolikhet en betydelsefull roll. Säkra slutsatser om inhibitorernas betydelse försvåras av oenighet rörande de metodologiska principerna.
Urinfynd hos normalpersoner och njurstensbildare finns sammanfattade i tabell 4.
Tabell 4. Förekomst av avvikande urinsammansättning hos män och kvinnor med calciumstensjukdom. Som gränsvärden har använts den 90:e percentilen av data från en normalpopulation. Urinen har samlats under en 16h resp. en 8h period.
| Urinfynd | ||
| Hypercalciuri | ||
| Hyperoxaluri | ||
| Hypocitraturi | ||
| Låg urinvolym 16 h | ||
| Låg urinvolym 8 h | ||
| Hög övermättnad | ||
| Hög calcium / citrat-kvot |
Vanligaste symtomet är intervallartad smärta i flanken med utstrålning mot ryggen. Smärtan utlöses av urinobstruktion som leder till en tensionsökning i väggen. Vid lågt sittande uretärstenar kan symtomen ibland domineras av perineala obehag samt blåsträngningar. Ibland ger njurstenar inga symtom alls utan upptäckes som bifynd i samband med andra röntgenundersökningar. Detta är oftast calyxstenar men kan ibland vara stora korallstenar. Patienter med nedsatt njurfunktion och obstruerande uretärsten får inte alltid ont på grund av oförmåga att bygga upp ett högt tryck.
Hematuri förekommer i regel men oftast enbart mikroskopiskt.
Infektion förekommer ofta vid njursten. Den kan vara antingen primär eller sekundär. Vid primärinfektion är stenbildningen sekundär till infektion med någon ureasproducerande mikroorganism. Omvänt gäller vid sekundärinfektion, då en primärt steril sten blivit infekterad. Detta kan då även vara icke ureasproducerande mikroorganismer. En förutsättning för att infektionen skall läka ut i båda fallen är i regel en komplett kirurgisk stensanering.
Majoriteten av alla njurstenar avgår spontant (Ahlstrand, 1981). Upp till 90% av alla symtomgivande uretärstenar har rapporterats kunna avgå spontant (Bandhauer, 1970). Avgörande för möjligheten till spontan stenpassage är stenens storlek. Stenar med en tvärdiameter mindre än 4 mm kan i regel alltid passera spontant. Sannolikheten att en sten med en tvärdiameter större än 6 mm som fastnat i uretärens övre del skall avgå spontant är mycket liten (Sandegård, 1956). Uppfattningen att hög diures skulle underlätta stenpassage gäller inte alltid. Ett ökat tryck ovanför en sten kan ibland framkalla ett slemhinneödem, vilket istället ökar friktionen mellan stenen och uretärväggen (Holmlund, 1968). Ett ökat vätskeintag hos en sådan patient leder istället enbart till tilltagande smärta. Stenpassage har istället ibland observerats sedan en avlastande nefropyelostomi anlagts.
En uretärobstruktion leder till ett förhöjt intrarenalt tryck och ett förändrat blodflöde med försämrad njurfunktion som följd (Gillenwater, 1979; Ryan, 1987, 1989). Irreversibiliteten av njurfunktionsnedsättningen är huvudsakligen beroende på obstruktionens duration. Djurexperimentellt har påvisats total restitution av njurfunktionen 2 veckor efter uttalad uretärobstruktion (Lehy, 1989). Efter 4 veckors obstruktion återkom endast 31% av njurfunktionen. Motsvarande siffra efter 2 månader endast 8%. Holm-Nielsen och medarbetare fann liknande resultat i ett kliniskt material bestående av 72 patienter (Holm-Nielsen, 1981). En permanent njurskada registrerades hos 3 av 17 patienter efter 2-4 veckors obstruktion. Motsvarande siffra efter 4 veckors obstruktion var 11 av 37.
Risken för komplikationer i samband med uretärobstruktion ökar kraftigt i närvaro av infektion. Mikroorganismer kan penetrera ett dilaterat samlingssystem och sprida sig ut till njurparenkymet. Därigenom åstadkommes en svår parenkymskada samt sepsis inom några timmar (Holm-Nielsen, 1981; Fingerhut, 1982).
Inför ställningstagande till lämplig behandling av en stensituation är det nödvändigt att kartlägga antal, storlek och läge på stenarna. Urografi eventuellt med tomografi är i regel tillräckligt. Vid ett akut stenanfall är akut urografi att föredraga för att ge patienten adekvat information samt erbjudande om optimal behandling. Akut urografi innebär avflödesurografi med få bilder. En uretärsten med liten chans till spontanpassage kan därvid behandlas relativt omgående, vilket kan förhindra onödiga smärtanfall för patienten och förenkla behandlingen. Ibland kan det vara svårt att avgöra om en sten ligger i parenkymet och en retrograd pyelografi kan då vara indicerad. Detta kan också vara fallet för kartläggning av sten i calyxdivertikel. Om icke röntgentäta konkrement misstänkes kan ultraljud och datortomografi ge korrekt information i de flesta fall. Ultraljud används ibland för att avgöra om obstruktion med dilatation av samlingssystemet föreligger eller ej i oklara fall. Förutsättning för att en obstruktion skall ge en hydronefros är emellertid att njurfunktionen ej är alltför nedsatt och att obstruktionen stått en tid, så att en dilatation hinner utvecklas. Ultraljudsundersökning är därför ej en tillförlitlig metod att utesluta eller påvisa avflödeshinder. Hos patienter med nedsatt allmäntillstånd och vid misstanke om urosepsis bör därför alltid urografi utföras och ultraljud har här ingen plats. Misstänker man stasande uretärsten hos gravid kvinna kan en akut urografi med få bilder utföras. Undvik dock urografi under de tre första månaderna av graviditeten.
Det praktiska handläggandet av njursten har väsentligen förändrats under de senaste decennierna med övergång till alltmer minimalinvasiva ingrepp. Införandet av ESVL och utvecklingen inom endourologin har medfört en reduktion av patientens postoperativa lidande, en övergång till poliklinisk behandling i ett stort antal fall, en kortare vårdtid och en reduktion i konvalescens- och sjukskrivningstid.
Indikationen för behandling föreligger i princip för alla symtomgivande stenar som ej bedömes kunna avgå spontant. Den låga behandlingsmorbiditeten med moderna behandlingsprinciper gör att man kan acceptera förhållandevis liberala indiktioner även hos högriskpatienter. Smärta, hematuri samt infektion är de symtom som för patienten till läkare. I avsaknad av infektion kan man vänta 2-3 veckor utan större risk för permanent skada hos en patient med måttlig uretärobstruktion.
Behandling vid asymtomatiska stenar är mera diskutabelt. En uretärsten som inte förväntas avgå skall även i avsaknad av obstruktion alltid behandlas. Njurbäckenstenar förorsakar ofta obstruktion och förblir sällan asymtomatiska, varför de alltid bör behandlas. Indikationen att behandla asymtomatiska calyxstenar är mer tveksam. Få studier finns som kartlagt förloppet hos dessa patienter. Hubner och medarbetare har följt 63 patienter med asymtomatiska calyxstenar (Hubner, 1989). Inom 7 år hade mer än hälften utvecklat symtom och 40% behandlats ofta på grund av stasande uretärsten. Med tillgång till i stort sett smärtfri ESVL är det rimligt att frikostigt behandla även dessa patienter. Indikationen att behandla en asymtomatisk calyxsten är starkare hos en patient med singelnjure samt hos patienter med återkommande bakteriuri. Korallstenar kan vara asymtomatiska i långa perioder. Med tillräckligt lång observationstid utsläcks emellertid njurfunktionen inom 20 år (Blandy, 1976). Betydande risk föreligger för urosepsis under tiden. Patienter med korallsten bör i princip alltid behandlas.
Den preoperativa utredningen inför ESVL har förenklats. Det är viktigt att ha kännedom om patientens blodvärde (S-Hb), njurfunktion (S-kreatinin) och elektrolytstatus vid behov. Därtill måste operatören ha klargjort om patienten har en ökad blödningsbenägenhet eller ej genom en omsorgsfull anamnes och, i förekommande fall, genom koagulationstester (trombocyter, protrombin, blödningstid enligt IVY). Urinodling skall alltid tagas inför behandling. Känd bakteriuri skall behandlas inför kirurgisk åtgärd. Inför perkutan eller öppen stenkirurgi krävs blodgruppering och bastest.
Det omedelbara handläggandet av symtomgivande njursten styrs av de kardinala symtomen. Ett stenanfall dämpas numera bäst med ett NSAID preparat. Dessa medel kan i allmänhet tillföras intramuskulärt eller i form av stolpiller. Vid överkänslighet mot NSAID-preparat eller vid smärta som inte släpper på en itererad dos, behandlas patienten vid behov med ett morfinderivat.
Vid återkommande smärta eller vid urografi påvisat betydande avflödeshinder kan avlastning övervägas med uppförande av en uretärkateter (alternativt en dubbel J-kateter) eller anläggning av en perkutan nefrostomikateter. Snar behandling är att föredra med ESVL alternativt endoskopisk åtgärd under förutsättning att en infektion inte föreligger (se nästa avsnitt). Exempelvis kan endoskopisk extraktion av en distal uretärsten utföras kort efter insjuknandet vid återkommande smärta eller på utvidgad indikation såsom inför en resa eller av sociala eller yrkesbetingade själ. Även proximalt belägna uretärstenar som inte beräknas avgå spontant inom överskådlig tid kan med fördel behandlas med ESVL kort efter insjuknandet.
Kombinationen av obstruktion och infektion med feber kräver akut insatt antibiotikabehandling och avlastning inom några få timmar. Urosepsis kan utvecklas mycket snabbt med en mortalitet på cirka 50% om ej adekvat behandling insättes (Marberger, 1991). Adekvat riktad alternativt heltäckande antibiotika skall ges omedelbart följt av avlastande uretärkateter alternativt nefropyelostomikateter. Uppläggandet av en uretärkateter väljs när det förväntas att en uretärkateter kan glida upp utan långdragen åtgärd och om njurbäckenet och calyces inte är speciellt dilaterade. En nefrostomikateter bör väljas vid dilaterade övre urinvägar eller när risken vid narkos eller sedering är höggradig. Definitiv stenbehandling skall uppskjutas tills infektionen är under kontroll.
Det råder numera ingen tvekan om att minst 3/4 av alla i njuren belägna konkrement initialt kan behandlas med ESVL (Fuchs, 1994, Grenabo, 1994). Av dessa kan drygt omkring 80 procent behandlas primärt med ESVL-monoterapi (stötvågsbehandling med eller utan kompletterande kateterbehandling men utan övrig kirurgisk åtgärd).
ESVL utgör förstahandsalternativ vid alla symtomgivande njurstenar upp till 20 mm i största diameter belägna i en anatomiskt normal njure. En behandlingsseans är tillräcklig för de flesta stenar under 10 mm i diameter, medan större stenar kräver i allmänhet två eller fler seanser. Ombehandlingsfrekvensen är direkt relaterad till stenbördan och till typ av stötvågsapparat. Således krävs i allmänhet ett större antal seanser med den sk piezo-elektriska typen av ESVL-apparater. Fördelen med den sistnämnda typen av apparat är dock den närmast totala smärtfriheten vid behandling (Grenabo, 1991, Lingeman, 1989). Nya apparater eller anpassning av äldre modeller har nu gjort det möjligt att behandla de flesta patienterna polikliniskt utan anestesi eller endast med en begränsad sedering (Grabe, 1996; Grenabo 1991; Lindqvist, 1994; Pettersson, 1989).
Vid njursten över 20 mm bör i de flesta fall läggas upp en dubbel-J kateter endoskopiskt för att förhindra att större fragment fastnar under vägen ner i uretären och/eller bildandet av en stengata (sk "Steinstrasse"). En urinvägsöversikt tagen efter behandling tillåter bedömning av fragmentens storlek och avgör huruvida ombehandling blir nödvändig alternativt om den ovannämnda katetern kan avlägsnas.
Det primära behandlingsförfarandet av stenar med en största diameter över 20-30 mm är ämne för diskussion. Valet av behandling får tas i varje enskilt fall beroende på en rad faktorer såsom patientens ålder och allmäntillstånd, njuranatomi, hinder, stenkarakteristika, operatörens kliniska kompetens och tillgänglig apparatur. Betydande hinder inom de avförande urinvägarna och/eller avvikande anatomi (speciellt nedre calyx och nedre calyxhals), obesitas, cystinstenar över 20 mm eller de mer sällsynta matrixstenarna, tillika vissa större korallstenar, utgör i princip begränsande faktorer för primär ESVL-monoterapi (Fuchs, 1994). ESVL-monoterapi ger hög stenfrihet vid partiella korallstenar lokaliserade till den övre delen av njuren i ett icke dilaterat urinavledande system.
Slutresultat mätt som stenfrihet beror på stenbördan och lokalisationen. Följande tabell visar resultaten i Sverige under 1991 med ESVL-monoterapi. Därtill kommer en andel av patienter med kvarsten med största diameter på 4 mm (10-25%) beroende på stenlokalisation och initial stenbörda. Med ökande stenbörda minskar andelen stenfria patienter.
Tabell. 5. Resultat av behandling med ESVL i Sverige 1991 (multicenterstudie, n=1200 stensituationer; medelvärde och inter center variation)
| Stentyp | |
| Njursten | |
| Pelvis (mindre än 11 mm) | |
| Pelvis (11-20 mm) | |
| Nedre calyx (mindre än 11 mm) | |
| Nedre calyx (11-20 mm) |
Nedre calyxstenar utgör ett speciellt problem. Andelen patienter med behandlingskrävande stenar i nedre calyx tycks öka. I en metaanalys redovisande behandlingsresultaten erhållna vid ESVL-behandling av nedre calyxstenar, påvisades stenfrihet hos 1.733/2.977 (59%) med en variation från 41-79%. Antalet stenfria patienter minskade med ökande stenbörda. Vidare har studier visat att vinkeln av den nedre calyxgruppen mot pelvo-uretäravgången har en viss betydelse för dränage av stenfragment och konkrementen i nedre calyx har svårare att avgå vid brant vinkel (Elbahnasy, 1998). Dessa iakttagelser har medfört att vissa författare förespråkar PCNL som förstahandsalternativ vid symtomgivande nedre calyxsten (Lingeman, 1994).
Riskerna med ESVL är små även om allvarliga komplikationer har rapporterats. Hematuri är vanligt och avtar inom ett par tre dagar. Hinder inom de avförande urinvägarna till följd av större fragment eller sk Steinstrasse förekommer regelbundet varför det är viktigt att noggrant följa stötvågsbehandlade patienter. Förnyad ESVL eller endoskopisk åtgärd kan bli aktuell om inte spontan avgång äger rum eller vid avflödeshinder. Klinisk relevant blödning till följd av njurparenchymskada är mycket ovanligt, trots att man registrerat med datortomografi och magnetisk resonans röntgen (MRI) perirenala hematom i upp till 15 procent av behandlingarna (Rubin, 1987). Allvarliga infektionskomplikationer är relativt ovanliga med en septikemifrekvens under 5% (Grabe, 1992). Dessa infektioner inträffar vanligtvis hos patienter med stor stenbörda med infektionssten och hos patienter som genomgår kombinationsbehandling. Riktad antibiotikabehandling skall ges vid känd infektion och/eller infektionssten. Antibiotikaprofylax bör övervägas.
ESVL är kontraindicerat vid graviditet. Försiktighet bör iaktagas vid aortaaneurysm.
En del större konkrement belägna i ett dilaterat samlingssystem lämpar sig för primär perkutan nefrolitotripsi (PCNL) (Fuchs, 1994; Lingeman, 1994; Winfield, 1988). Lämpliga fall är i allmänhet sten med största diameter över 30 mm, vid vissa korallstenar, vid hinder i övergången njurbäcken-uretär och i samband med vissa anatomiska förändringar såsom en deformerad nedre calyx med trång calyxhals eller i en cystisk kavitet. Valet av primär ESVL eller PCNL vid sten mellan 20 och 30 mm bygger på omständigheterna och metod väljs utifrån patientens karakteristiska och förutsättningarna att göra patienten stenfri. Punktionen riktas i allmänhet mot en nedre eller annan lämplig calyx eller direkt mot den stenförande calyxen. Punktionen skall ske mot botten av calyx, aldrig mot halsen. Fragmenteringen sker med fördel med hjälp av ultraljudssond inkluderande partikelaspiration, ballistisk/mekanisk prob med utsug eller med hjälp av alternativa fragmenteringsprober såsom laser. Ingreppet kan med fördel kompletteras med flexibelt instrument för att nå in i svårtillgängliga calyces.
Komplikationerna till PCNL är främst blödning, septikemi och pneumothorax. Blödning uppstår när en artär skadats under punktions- eller dilatations fasen. I allmänhet slutar blödningen spontant när kärlet komprimerats med hjälp av den postoperativt insatta nefrostomikatetern. Vid envis blödning kan nefrostomikatetern övergående stängas av. I sällsynta fall (<5%) krävs blodtransfusion och mycket sällan behöver operationen konverteras till en öppen operation (Grenabo, 1994). Infektionskomplikationer såsom septikemi och pyelonefrit förhindras med hjälp av intravenöst tillfört antibiotika (profylax). Patienter med påvisad bakteriuri förbehandlas med peroral antibiotika enligt resistensmönstret. Behandling fortsätter under den peri- och postoperativa perioden. Längden av kuren får bedömas i varje enskilt fall. PCNL kräver stor erfarenhet och bör utföras endast av med metoden väl förtrogna urologer. Tekniken kräver även väl fungerande rutiner på vård- och operationsavdelning.
En kombination av de olika behandlingsmetoderna ger tillsammans bättre resultat än var metod för sig. Flera författare förespråkar att initiera behandlingen med att reducera stenbördan med PCNL via en arbetskanal genom en nedre calyx eller annan för den specifika stensituationen lämplig calyx (Lingeman, 1994). Eventuella residualfragment behandlas sedan med ESVL eller ytterligare PCNL enligt stenlokalisationen, stenrester och patientens övriga kliniska tillstånd. Användandet av flexibelt nefroskop kan i vissa fall vara av värde för att extrahera mindre kvarfragment i svårtillgänglig calyx. Med kombinerat behandlingförfarande kan vårdtiden hållas till 7-10 dagar (Winfield, 1988).
Sköljning med hemiacidrin (Renacidin®) har visat sig kunna vara värdefullt för att lösa upp infektionsstenar och rena calciumfosfatstenar och förbättra patientens förutsättningar för att bli fri från sten (Wall, 1990, Tiselius et al, 1999). I vissa korallstenssituationer hos patienter med kraftigt nedsatt allmäntillstånd, kan även monoterapi med kemolys via en eller flera nefrostomikatetrar ge framgångsrikt behandlingsresultat. Nackdelen med denna behandling är den långa vårdtiden som medföljer de dagliga sköljningarna och riskerna för infektiösa komplikationer. Alkalinisering av urinen med THAM-lösning (Tris-Hydroxymetyl-Amino-Metan) är av värde för att lösa upp fragmenterade urinsyrastenar och cystinstenar. Se även avsnittet om peroral kemolys av urinsyrestenar.
Denna behandlingsprincip tillgrips numera sällan som första val. Vid primär öppen operation uppnås stenfrihet i 80-90% av fallen. I enstaka fall av korallsten som engagerar samtliga calyces, kan dock öppen operation med perioperativ nedkylning av njuren övervägas (Oldbring, 1983). Detta kan i förkommande fall kombineras med autotransplantation och pyelovesikal anastomos för underlättande av framtida stenpassage (Pettersson, 1983). Nefrektomi bör endast övervägas hos patient med ensidig njursten och kraftigt nedsatt separat funktion (GFR < 10 ml). Polresektion kan vara indicerad hos patient med sten, lokalt deformerad anatomi med parenchymreduktion och bakteriuri i sällsynta fall.
Uretärstenar i storleksordningen upp till 6 mm har goda förutsättningar att avgå spontant (50-90%) beroende på storlek och anatomiska förhållanden. Uretärstenar, oberoende av storlek, kan ge upphov till mer eller mindre uttalat hinder. Graden av avflödeshinder och symtomen avgör tidsperspektivet för uppföljning och indikation för aktiv behandling. Vid kraftigt hinder och/eller infektion, måste njuren avlastas med hjälp av en uretärkateter eller en nefrostomikateter. Indikationerna för aktiv behandling är återkommande smärta, moderat till kraftigt avflödeshinder, infektion eller sociala/yrkesbetingade förhållanden. Med lägre invasivitet har en glidning skett mot tidigare, poliklinisk endoskopisk behandling av uretärstenar.
ESVL är numera förstahands val för de flesta uretärstenarna. Stenar i pelvo-uretärövergången behandlas primärt med ESVL. Endast i undantagsfall, vanligen efter flera misslyckade försök med ESVL, bör endoskopisk åtgärd övervägas. Proximala uretärstenar behandlas mycket framgångsrikt in situ (utan kringåtgärd såsom uretärkateter) med ESVL. Stenfrihet uppnås i över 90% av fallen (Danuser, 1993; Grabe, 1992, Pettersson, 1989). Uppläggning av en uretärkateter underlättar ingreppet vid svagt förkalkad sten eller vid svår stenlokalisering till följd av övervikt, samt vid ombehandling av svår sten som t. ex. vid en s.k. inkilad sten. Riskerna med att dislocera en uretärsten i kranial riktning inför ESVL (s.k. push-up and bang) får inte underskattas på grund av bl. a. infektionsrisken (Rao, 1991).
Stenar i mellersta delen av uretären kan också i allmänhet behandlas primärt med stötvågsapparater utrustade med röntgen. Lokalisationen försvåras av överprojektion av sacroiliacaleden. I allmänhet får patienten behandlas i framstupa bakläge. Då kan tarmgaser och tarminnehåll försvaga stötvågorna. Behandlingsresultaten varierar och beror på erfarenhet och utrustning. I allmänhet kan 60-90% av dessa stensituationer behandlas framgångsrikt med ESVL med eller utan kringåtgärd (Grenabo, 1994; Tiselius, 1993). Resultaten av behandling av distala stenar är av samma storleksordning som de mellersta stenarna och kan jämföras med resultaten uppnådda med uretäroskopi (Hofbauer, 1993). Även distala stenar kan dock vara svårtillgängliga för ESVL och/eller kräva flera behandlingsseanser, varför behandlingen kan dra ut på tiden.
Symtomgivande distala uretärstenar kan numera behandlas mycket framgångsrik med endoskopisk teknik (Watson, 1993). De s.k. semirigida uretäroskopen (i allmänhet omkring 7 Ch i tippen med teleskopisk progressiv ökning av diametern) tillåter minimal invasivitet. Genom arbetskanalen förs vid behov en fragmenteringsprob upp mot stenen. Med hjälp av laser, ballistisk/mekanisk eller hydroeletriskt alstrad energi kan stenen fragmenteras i mindre beståndsdelar och sköljas ut. De pneumatiska instrumenten är mycket effektiva och driftsäkra till en förhållandevis låg kostnad och riskerna att skada slemhinnan är minimal. Investerings- och driftkostnaden för lasertekniken är visserligen höga, men metoden är den bästa i flexibelt instrument och risken för skada på uretären är liten. Elektrohydraulisk fragmentering är en riskabel teknik i uretären, då risken för perforation är stor. Risken för skada på uretäroskopoptiken måste också beaktas.
Uretäroskopi för behandling av distala stenar kan ske i kort spinalanestesi eller narkos på poliklinisk basis. Behandling i lokalbedövning har förespråkats från vissa centra (Swartz, 1993). Fördelarna med detta förfarande diskuteras med hänsyn till nya narkosmedel, som ger ett snabbt uppvaknande. Oberoende av fragmenteringsprobernas typ uppnås stenfrihet i över 90-95% av fallen (Grabe, 1994; Swartz, 1993). Primär uretäroskopi lämpar sig även för stenar belägna i den mellersta delen av uretären. Endoskopisk behandling av proximala uretärstenar bör endast övervägas efter misslyckad ESVL behandling. Uretäroskopi kan också bli aktuell för att avsluta en stensituation primärt behandlad med ESVL, när kvarsten i uretär utgör ett relativt hinder eller när ESVL-behandlingen inte längre är tillämplig. Uretäroskopins begränsningar: 1. att inte nå fram till stenen och, 2. att skjuta upp en uretärsten till för metoden otillgängliga delar av pelvis och calyces. Den stora fördelen med uretäroskopi är snabb stenfrihet.
Med införandet av semirigida instrument har komplikationsrisken minskat (Watson, 1993). Möjligheten till uretärskada från minimal rift eller perforation till avslitning av uretären kvarstår varför ingreppet bör göras på noggrant övervägd indikation och av med metoden väl förtrogen urolog.
I vissa situationer lämpar sig den retrograda vägen även för sten i njurbäcken och calyx. Med semirigida instrument kan större delen av pelvis exploreras och sten fragmenteras. Med flexibelt uretäroskop och laserprob kan man även fragmentera konkrement i vissa calices.
Indikation för en öppen operation är om ESVL eller endoskopiska tekniker misslyckas. Primär operation kan övervägas vid mycket stora uretärstenar i kombination med någon form av anatomisk avvikelse.
ESVL behandling kan ske utan antibiotikaprofylax hos patienter utan känd infektionsanamnes och vid negativ urinodling. Antibiotikaprofylax skall tillföras patient som genomgår någon form av kringåtgärd (nefrostomikateter, dubbel-J kateter/uretärkateter) eller vid känd infektionsanamnes/källa. Således skall vid påvisad bakteriuri patienter förbehandlas med peroral eller i förekommande fall med parenterala antibiotika enligt resistensmönster. Behandlingens längd efter åtgärd får anpassas till den kliniska situationen och tilltänkta behandlingsalternativ. Vid PCNL skall riktad antibiotikabehandling ges i.v. vid känd infektion respektive antibiotikaprofylax i.v. vid negativ odling. Antibiotikaprofylax rekommenderas vid uretärorenoskopi till följd av postoperativa infektiösa komplikationer i upp mot en tredjedel av fallen (Lyon, 1984; Charton, 1986; Rao, 1991). Patienter som erhåller kemolys via nefrostomikateter skall skyddas under hela behandlingsperioden. Patienter med komplicerad stensituation och/eller som behandlats utomlands har ofta infektion med besvärligt resistensmönster och kräver särskild omsorg vid valet av behandling/profylax (MRSA bakterier måste i allmänhet uteslutas).
Sammanfattningsvis kan framhållas att de flesta symtomgivande njur- och uretärstenar kan idag med fördel behandlas med stötvågsteknik och/eller endoskopiskt låginvasivt ingrepp. Stenfrihet kan uppnås i över 90% av samtliga fall vid val av rätt teknik. Kombinationsbehandling krävs i vissa situationer framför allt vid större stenbörda. Vårdtiden och sjukskrivningstiden har kraftigt reducerats jämfört med tidigare och en övervägande del av patienterna behandlas numera polikliniskt.
Kostnaden för njursten har studerats i bl. a. Sverige. Man beräknar medelkostnaden för behandling av en njur- eller uretärsten till mellan 2.100 och 2.500 EUR. Kostnaderna är direkt relaterade till stenstorleken. Kostnaden är indikativ, då den beror på utrustning, erfarenhet och rutiner (Grabe, 2000, Tiselius, 2000).
Innan ett utredningsprogram utformas är det angeläget att göra klart för sig om den aktuella patienten överhuvudtaget behöver någon utredning. Flera urologer har under senare år hävdat att det, mot bakgrund av den tekniska utvecklingen av metoder för ett stenavlägsnande, är bättre att behandla stenarna när de uppträder än att slösa pengar på tveksamma utredningsprogram och livslång medicinsk behandling. Flera argument kan emellertid anföras emot en sådan uppfattning. Spontan stenpassage är ett vanligt fenomen, som ses hos cirka 75% av patienterna med stensjukdom, och även om sådana stenar passerar utan behov av kirurgiska åtgärder kommer de definitivt inte att passera utan medicinska hjälpåtgärder i någon form. Det bör också noteras att även små stenar kan obstruera uretären och störa njurfunktionen. Upprepad stötvågsbehandling, som i dag får betraktas som standardmetod för stenavlägsnande, är vanligen en skonsam process men kan inte utföras utan en viss potentiell risk för vävnadsskador, även om en sådan påverkan i de flesta undersökningar visat sig vara både diskret och oftast reversibel (Lingeman et al 1990, Trinchieri et al 1990, Karlin et al 1990). En livslång medicinsk behandling kommer i de allra flesta fall att bli mindre kostsam än varje form av kirurgisk åtgärd. Varje försök bör också göras för att undvika att en komplicerad och svårbehandlad stensituation uppstår, vilken kan kräva avsevärda insatser för ett optimalt behandlingsresultat. Till detta skall läggas problemet med att patienter med recidiverande stensjukdom alltid lever under hotet av en ny smärtsam episod.
Fastän stensjukdomen vanligen är förenad med en hög recidivrisk kommer en del patienter bara att bilda en enda sten under sitt liv och man har funnit att omkring 50% av alla njurstensbildare kommer att vara utan stenrecidiv under den följande 10-årsperioden. Hos dessa patienter är medicinska preventionsåtgärder oftast onödiga och detsamma gäller givetvis också en detaljerad utredning. Vi saknar idag möjligheter att med analys av urinen förutsäga den fortsatta stenbildningsrisken och en fullständig medicinsk utredning av sådana njurstensbildare kan därför uppskjutas tills de har visat behov av preventiva behandlingsinsatser. Vi kan uppdela patienter med stensjukdom med hänsyn till deras tidigare historia i förstagångs (-singel-) stenbildare, S som innebär att patienten endast bildat en enda sten och i recidivstenbildare R i de fall då mer än en sten har bildats (Tiselius 1994; Tiselius 1997; Tiselius 1998).
Det finns också anledning att ytterligare dela upp S-patienterna i kategorierna So och Sres , där den första kategorin representerar patienter som är stenfria efter spontan stenpassage eller aktivt stenavlägsnande, och den andra kategorin utgöres av patienter med kvarvarande sten eller stenfragment (res = residual). Grupp R kan på motsvarande sätt indelas i kategori Rm som representerar patienter med en mild sjukdomsform med långa intervall mellan stenrecidiven. I kategori Rmres är stenfrekvensen visserligen låg, men reststenar eller residualfragment förekommer under det att patienter i kategori Rmo är stenfria. I kategori Rs är stensjukdomen av en svårare art. Det är inte möjligt eller meningsfullt att här, i övrigt, fastställa några bestämda gränser för vilka patienter som skall hänföras till den ena eller andra kategorin. Detta måste styras av den enskilde patientens besvär, stensituation, anamnes och önskemål om behandling. Det är dock klokt att till kategori Rs även hänföra patienter med specifika riskfaktorer för stenbildning, oavsett till vilken kategori de annars skulle höra. Som speciella riskfaktorer bör i detta sammanhang räknas:
Utredningsprogrammet bör alltid inledas med en noggrann anamnes, med sikte på att identifiera specifika riskfaktorer. Det är inledningsvis ytterst angeläget att ta reda på om patienten tidigare fått någon sten analyserad. Detta är av betydelse eftersom man, med kännedom om stensammansättningen, kan avstå från en del analyser i det fortsatta utredningsarbetet. Det är också viktigt att känna till om patienten står på någon medicinsk behandling som kan medföra ökad risk för stenbildning. I detta sammanhang bör nämnas acetazolamid (Ahlstrand & Tiselius 1987, Higashihara et al 1991) samt askorbinsyra i höga doser (Urvetzky et al 1992, Tiselius & Almgård 1977), samt indinavir (Hug et al 1999).
Om patienten tidigare genomgått några kirurgiska åtgärder är också värdefull information, särskilt för den stenbildningsrisk som förekommer vid olika malabsorptionstillstånd till följd av gastointestinal kirurgi, s.k. enterisk hyperoxaluri. Dessa patienter bildar vanligen rena calciumoxalatstenar och tillståndet ses t ex vid Morbus Crohn, efter ileocekalresektion och jejunoileal by-pass för adipositas samt vid andra malabsorptionstillstånd. Colectomi leder å andra sidan till en ökad risk för urinsyrestenbildning. Andra sjukdomar som är förenade med en ökad stenbildningsrisk är sarkoidos, hyperparathyreoidism, hyperthyreoidism och renal tubulär acidos.
Varje patient med anamnes på njurstensbildning behöver genomgå en noggrann radiologisk undersökning för att fastställa anatomiska och funktionella förhållanden i samlingssystemet samt för att ge information om den aktuella stensituationen. Kännedom om storlek, antal och lägen av stenar är fundamental för en rationell planering av stenavlägsnandet, liksom för att bedöma stensjukdomens svårighetsgrad. De viktigaste anatomiska avvikelserna, som är förenade med en ökad risk för stenbildning genom ändrade flödesförhållanden och ökad kristallretention, är sammanfattade i Tabell 6.
Tabell 6. Anatomiska avvikelser som genom en ökad kristallretention befrämjar uppkomsten av urinvägskonkrement.
Stenar bör i dag lämpligen analyseras med röntgenkristallografisk teknik eller med infraröd spektrografi, som ger en direkt uppfattning om vilka kristallfaser som uppbygger stenen. En god våtkemisk metod är också acceptabel, men ger inte svar på vilken eller vilka kristallfaser det är frågan om, något som t.ex. har betydelse för hur stenen sönderdelas vid lithotripsi. Om den inledande stenanalysen visar att stenen domineras av urinsyra, natriumurat, ammoniumurat, cystin eller struvit / karbonatapatit är denna information vanligen tillräcklig för att direkt inleda en medicinsk behandling, även om patienten tillhör kategori So.
Hos de patienter där stensammansättningen inte är känd kan misstanken om en urinsyrasten styrkas av en hög serum-uratnivå. Brands' test (Brand et al 1930) utföres för att påvisa cystinuri hos de patienter där misstanke om denna sjukdom föreligger, under det att en bakterietest och odling med frågeställning om ureasproducerande bakterier användes för att fastställa genesen vid misstanke om infektionsstenar. När dessa analyser, tillsammans med anamnestiska data och en bedömning av stenens utseende på röntgenbilden, gör det sannolikt att det är fråga om urinsyra/uratsten, cystinsten eller infektionssten kan ett behandlingsbeslut vanligen tas utan ytterligare utredning.
Huvuddelen av patienterna har emellertid calciumstenar och vid förekomsten av en calciumsten och negativa indikatorer enligt ovan bör utredningen fortsättas, för att fastställa eventuella biokemiska riskfaktorer för en utveckling av denna stentyp.
Patienterna kan nu utredas i olika omfattning beroende på stensjukdomens svårighetsgrad. Patienter tillhörande kategorierna So och Rmo, där man antingen noterat en spontanpassage eller upprepad stenbildning med mycket långa intervall, är i de allra flesta fall inte kandidater för några mer omfattande preventiva behandlingsåtgärder, och det är därför inte heller meningsfullt att utsätta dem för en alltför detaljerad utredning. Eftersom dessa patienter definitionsmässigt är stenfria räcker det här vanligen med ett blodprov som analyseras med avseende på calcium och kreatinin samt eventuellt urat. Det är viktigt att utesluta hyperparathyreoidism, trots att detta bara förekommer hos några få procent av patienterna. En serumcalciumkoncentration över 2,60 mmol per liter kan indikera hyperparathyreoidism och hos dessa patienter är en analys av joniserat calcium och parathormon av stort värde.
Övriga patienter i denna grupp rekommenderas ett högt dryckesintag och om det inte finns specifika riskfaktorer, som kräver speciell behandling, så behöver denna patientgrupp inte utredas eller uppföljas ytterligare. Omprövning av detta beslut tas vid eventuell upprepad stenbildning.
Patienter tillhörande kategori Sres och Rmres kan vara i behov av preventiva behandlingsåtgärder, på grund av stenmaterial i urinvägarna. Behandlingsbehovet är dock mest uppenbart hos patienter tillhörande kategori Rs.
I detta sammanhang är det viktigt att påpeka att barn tidigt skall genomgå en så fullständig utredning som möjligt för att finna en förklaring till stenbildningen.
Hur utredningen av dessa patienter skall ske är emellertid inte lika självklart som den är för patienter med urinsyrasten, cystinsten och infektionssten, beroende på att vi har ofullständiga kunskaper om mekanismerna bakom bildandet av calciumoxalat- och calciumfosfatstenar. De flesta terapeutiska programmen inriktas dock på att reducera övermättnaden i urinen, särskilt med avseende på calciumoxalat. De viktigaste determinanterna för mättnadsnivån av calciumoxalat i urin är calcium, oxalat, magnesium och citrat samt en låg urinvolym (Tiselius 1982). Övermättnadsnivåerna kan grovt beräknas efter analys av dessa urinvariabler. Analyserna kan utföras antingen i en 24-timmars samling, vilket är det vanligaste, eller i urin insamlad under kortare perioder. Det kan många gånger vara en fördel att analysera calcium, oxalat, citrat, magnesium och fosfat i en surgjord 16-timmars urinsamling och en del andra urinvariabler såsom t ex pH, urat och inhibitionsfaktorer (Tiselius et al 1987, Tiselius et al 1993) och eventuella direktmätningar av kristallisationsegenskaper (Tiselius 1985, Tiselius 1987) i en 8-timmars urinsamling utan denaturerande tillsatser . Med undantag av pH är emellertid sådana analyser ofta svåra att utföra och kräver för en korrekt tolkning en omfattande erfarenhet och dessutom speciallaboratorium. De bör därför förbehållas patienter med en omfattande stenproblematik (Kategori Rs) och utföras vid laboratorier som har stor erfarenhet av sådana analyser.
Patienter med surgörningsdefekter av olika slag har en låg utsöndring av citrat och ett högt urin-pH. I de flesta fall är speciella undersökningar såsom surgörningstest inte nödvändiga för att insätta adekvat behandling hos dessa patienter.
En sammanfattning av det föreslagna utredningsprogrammet finns i Figur 1.
Det är rekommendabelt att göra minst två samlingar av urin, antingen två 24-timmarsportioner eller två samlingar omfattande en 16-timmars dagurin och en 8-timmars natturin, för att säkra slutsatser om eventuella avvikelser i urinsammansättningen skall kunna dras (Höbarth, 1994; Bek-Jensen,Tiselius1998; Hess et al 1997). Även om detta ökar den diagnostiska säkerheten är förekomst av ett avvikande värde i den enskilda urinsamlingen givetvis diagnostiskt viktigt. Av detta skäl kan man inleda med en samling (24 eller 16-8h) och om den visar sig vara normal komplettera med ytterligare en urinsamling. Fördelen med en 8-timmars natturin är att den ger möjlighet till en standardiserad mätning av urin-pH samt dessutom information om urinproduktionen under nattimmarna (Tiselius1997; Tiselius1998).
Ett stort antal behandlingsprogram har föreslagits för patienter med njurstenssjukdom. Nedan följer en kort sammanfattning av de behandlingsprinciper som visat sig mest effektiva. Rent allmänt skall emellertid framhållas att det är svårt att konsekvent genomföra omfattande behandlingsprogram under långa tider. Patienterna upplever behandlingen onödig om det inte är uppenbart att stenproblemet finns kvar. Genom den oregelbundenhet, med vilken stenbildningen förekommer, är det också svårt att dra slutsatser om olika regimers effektivitet särskilt som det, för de långa behandlingstider det rör sig om, är utomordentligt svårt att utföra randomiserade dubbel-blind studier. Nedanstående riktlinjer grundar sig på den konsensuskonferens om njurstensprofylax som hölls i Mannheim 1999.
För varje typ av njursten är det angeläget att som grundläggande behandlingsåtgärd försöka sänka övermättnaden för det aktuella saltet. Detta åstadkommes enklast och minst komplikationsbelastande genom ett ökat dryckesintag. Härvid bör målet vara att producera minst 2000 ml urin under dygnet. Vätskeintaget, som alltså klart måste överstiga denna volym, skall vara jämnt fördelat under dygnet med särskild betoning på värdet av ett högt vätskeintag vid sänggåendet, för att garantera en adekvat spädning av urinen under den relativa riskperiod som nattens sena och morgonens tidiga timmar innebär (Ahlstrand et al 1984). Under perioder med särskilt stora vätskeförluster måste dessa i motsvarande grad kompenseras. Vid vissa stentyper och i vissa särskilda risksituationer erfordras betydligt större 24 h urinvolymer än 2000 ml. Så är t.ex fallet vid cystinuri och hyperoxaluri.
Specifika dietråd bör inte ges till någon patient om urinsammansättningen och stensammansättningen inte är känd.
Hos calciumstenbildare tillhörande kategorierna So och Rmo är det värdefullt att vidmakthålla ett högt vätskeintag. Därtill kan man rekommendera en blandat sammansatt, väl balanserad diet utan överdrifter, men några ytterligare behandlingsinsatser eller rekommendationer behövs inte för dessa patienter.
För patienterna tillhörande kategorierna Sres, Rmres och Rs kan riktade råd och behandlingsinsatser vara av värde. Sådana åtgärder bör grundas på påvisade avvikelser i urinsammansättning eller dietvanor.
Restriktivitet i intaget av oxalat är motiverat vid förhöjd oxalatutsöndring. Ett reducerat intag av calcium bör endast ifrågakomma då en påvisad hypercalciuri kan sättas i samband med dietära excesser. Enbart reduktion av calciumintaget hos denna patientgrupp kan få negativa konsekvenser både för utvecklingen av stensjukdomen, genom en ökad oxalatabsorption och för calciumbalansen (Fuss et al 1990, Curhan et al 1993).
Ett excessivt intag av animaliskt protein anses kunna öka risken för stenbildning i urinvägarna genom en ökad utsöndring av calcium, oxalat, urat (Robertson et al, 1979a; 1979b) och en minskad citratutsöndring (Kok et al 1990). Dieten varierar sannolikt starkt mellan olika geografiska regioner och i olika befolkningsgrupper. Under det att vissa författare observerat ett högre intag av animaliskt protein hos njurstensbildare (Robertson et al 1979b) har denna iakttagelse inte kunnat verifieras i vissa andra studier (Brockis et al 1982). Trots detta kan ett reducerat intag av animaliskt protein teoretiskt tänkas vara värdefullt, genom en minskad utsöndring av flera olika riskfaktorer för calciumoxalatutfällning. Det bör dock påpekas att en ökad andel av vegetabiliskt protein kan öka utsöndringen av oxalat (Brockis et al 1982). Praktiskt torde rådgivning och minskat intag av animaliskt protein få någon efterlevnad och effekt endast i de fall ett verkligt överintag föreligger och vissa observationer antyder att endast ett markant minskat intag av protein återspeglar sig i gynnsamma förändringar av urinsammansättningen.
En ökad utsöndring av calcium (Wasserstein el al 1987) och en minskad utsöndring av citrat (Kok et al 1990) ses också vid intag av natriumrik kost. Skillnaden i natriumintag mellan njurstensbildare och normalpersoner har emellertid inte kunnat påvisas, och det är möjligt att stenbildare har en ökad känslighet för natrium.
Dietärt intag av raffinerat socker har visat sig resultera i en ökad calciumutsöndring, men inte heller i detta avseende har man kunnat fastställa några skillnader i intag mellan stenbildare och normalpersoner (Rao et al 1982).
En gynnsam effekt på calciumutsöndringen och njurstensbildningen har observerats hos patienter med ett ökat intag av fibrer (Ebisuno et al 1991). En ökad risk för stenbildning har påvisats vid stort intag av Coca Cola (Weiss et al 1992) och alkohol (Zechner et al 1981).
Sammantaget visar det sig alltså att ett måttligt intag av en varierad kost sannolikt kan minska risken för njurstensbildning. Ett undvikande av excesser såväl i fråga om oxalat- och calciumrika födoämnen som animaliskt protein kan vara av värde. Den gynnsamma effekten av fibrer i detta sammanhang kan adderas till den fiberrika kostens övriga hälsofördelar.
Ett ökat dryckesintag med sikte på en 24-timmarsvolym av minst 2000 ml. Intaget jämt fördelat över dygnet. Kompensation för extrema förluster. I en kontrollerad studie kunde konstateras att ett stort vätskeintag reducerade risken för stenrecidiv (Borghi et al 1996).
Reducerat intag av särskilt oxalatrika födoämnen: Mörk choklad, nötter, rabarber, spenat, och te.
Behandlingen av den sällsynta sjukdomen primär hyperoxaluri kan försöksvis ske med vitamin B6, alkaliskt citrat och ortofosfat (Watts 1990, Amato et al 1987, Alieni et al 1984). Behandlingen av det fåtal patienter, som det här är frågan om, bör emellertid alltid överlåtas till någon med särskild erfarenhet av denna svåra sjukdom.
Vid enterisk hyperoxaluri kan stenbildningsrisken framgångsrikt reduceras med alkaliskt citrat (Rümenapf 1987), med calciumtillskott för att komplexbinda oxalat i tarmen (Barilla et al 1978). Fettreducerad kost har också rapporterats vara av värde för dessa patienter (Nordenvall et al 1983). Gynnsamma korttidseffekter finns också redovisade för det oxalatbindande preparatet Oxabsorb (Lindsjö et al 1989).
Vid höga nivåer överskridande 7,5-8 mmol per dygn bör ett excessivt intag av calciumrika födoämnen undvikas såsom ett överdådigt intag av mjölk och ost. Det är dock mycket viktigt att inte sänka calciumintaget under 800 mg per dygn. Calciumutsöndringen kan farmakologiskt reduceras med tiazider (Yendt 1990, Ackermann 1990, Smith 1990, Ljunghall et al 1981, Laerum, Larsen 1981, Ahlstrand & Tiselius 1981, Ettinger 1988, Scholz et al 1982, Robertson et al 1981, Ala-Opas et al 1987, Brochs et al 1981, Ohkawa 1992, Borghi et al 1993). Antingen kan här användas hydroklortiazid 25 -50 mg x 2 (t.ex Moduretic och Esidrex) eller bendroflumetiazid 1 x 2 eller 2 x 1 (Salures-K). Indapamid är en tiazid med mindre uttalade bieffekter som visat sig ha en långsiktigt calciumsänkande effekt , åtminstone vid renal hypercalciuri (Martins et al, 2000). Denna typ av behandling är emellertid ofta svår att genomföra beroende på den tryckssänkande effekten samt den relativt höga frekvensen av impotens som rapporterats under behandlingen (Puppo et al 1988). Kontrollen av dessa patienter bör innefatta blodtrycksmätning och analys av blodsockernivå. Kaliumsubstitution bör alltid ges. Hypokalemi ger nämligen upphov till hypocitraturi.
En annan metod att sänka calciumutsöndringen är med ortofosfat (Ackermann 1990, Thomas & Miller 1967, Smith et al 1973) som dock måste tillföras i relativt stora doser 0,5 - 1g 3-4 gånger dagligen. Lägre dosering förefaller vara utan effekt (Palmqvist & Tiselius 1988). Multipla doseringstillfällen minskar avsevärt compliance och ortofosfat ger dessutom upphov till en del gastrointestinala biverkningar. Av dessa skäl är inte heller ortofosfat särskilt väl ägnat till långtidsbehandling. Förutom den calciumsänkning som fosfat åstadkommer kan man dra nytta av en ökad pyrofosfatutsöndring, något som gynnsamt inhiberar tillväxten av såväl calciumoxalat som calciumfosfat. Ortofosfat rekommenderas som behandlingsalternativ endast för de patienter som ej kan behandlas med tiazider.
En ökning av citratutsöndringen kan åstadkommas med alkaliserande preparat (Achilles & Ulshöfer 1986, Butz 1986, Pak 1991, Schwille et al 1992, Pak et al 1985, Ettinger et al 1997). Det idag mest populära medlet är kaliumcitrat (Urocit-K), men även natrium-kaliumcitrat (Renapur) kan användas. Förutom en ökning av citratet ger denna behandling en viss calciumreduktion samt ett för calciumoxalatkristallisationen gynnsamt pH. Den optimala doseringen av kaliumcitrat anses vara 6-7 mmol x 2- 3 och för natrium-kaliumcitrat 10 - 15g fördelat på två till tre dygnssdoser. Trots att en kvällsdosering av natrium-kaliumcitrat gynnsamt påverkar urinsammansättningen har långtidsuppföljning visat att den kliniska effekten av en sådan behandlingsregim är otillräcklig (Jendle-Bengtén and Tiselius, 2000). Preparat med höga natriumhalter, såsom t.ex. natriumbikarbonat, bör undvikas för att inte öka calciumutsöndringen. Någon specifik behandling för att effektivt öka utsöndringen av makromolekyler med inhibitoriska egenskaper finns inte. Den citratökning och den alkalisering som är resultatet av behandling med alkaliskt citrat, leder till ökad inhibition av tillväxt såväl som aggregation för både calciumoxalat och calciumfosfat (Tiselius et al 1993). Förutom att citrat inhiberar såväl tillväxt som aggregation ökas aktiviteterna av både citrat och makromolekyler av en alkalisering som behandlingen ger upphov till.
I de fall calciumoxalatstenbildning förekommer tillsammans med en hög uratutsöndring (hyperuricosuriskt syndrom) kan behandling med allopurinol vara av värde som recidivprevention (Ettinger 1996) Hyperuricosurisk calciumoxalatstenbildning förefaller vara betydligt vanligare i andra länder än i Sverige. Indikationsområdet för denna behandlingsform är därför litet. Icke selektiv behandling med allopurinol har ingen effekt på njurstensbildningen.
Några metoder att kliniskt lösa upp calciumoxalatstenar finns inte. De flesta calciumsalter är också relativt resistenta mot lösningsmedel men kan efter fragmentering i viss usträckning påverkas av sura lösningar såsom Renacidin (Wall et al 1988). EDTA-lösningar, som tidigare rapporterats ha god kemolytisk verkan på calciumstenar, kan inte användas på grund av den toxiska effekt som EDTA utövar mot urotelet (Oosterlinck et al 1992).
Den viktigaste profylaxen mot recidiverande infektionsstenbildning är en så omsorgsfull stensanering som möjligt. Därtill är det nödvändigt att ge dessa patienter en adekvat antibiotikabehandling under en tid av minst 3 månader. En surgörande behandling med ammoniumklorid eller methionin kan ha en gynnsam effekt för att motverka utfällning av struvit och karbonatapatit (Pearman et al 1978, Pizarelli & Peacock 1987, Wall & Tiselius 1990). En citrathöjande behandling kan försöksvis övervägas för att motverka kristallisationsprocessen hos dessa patienter (Wang et al 1994), men långtidsresultat av en sådan behandling saknas.
Den för stenutvecklingen nödvändiga ureasaktiviteten kan framgångsrikt inhiberas med ureashämmare såsom acetohydroxamsyra (Griffith et al 1978, Kobashi et al 1962) och propionohydroxamsyra (Martelli et al 1986). Denna terapiform har dock inte fått något större genomslag huvudsakligen beroende på det biverkningsmönster som båda preparaten uppvisar samt på den potentiella risk för carcinogenes som vissa av preparatens nedbrytningsprodukter besitter.
Både struvit och karbonatapatit är lösligt i sur lösning och god effekt kan erhållas med Renacidin. Särskilt goda resultat har erhållits genom att kombinera ESVL-behandling med perkutan Renacidin-kemolys (Wall et al 1991). Aktuella in vitro-studier har visat att surgörning redan i det fysiologiska pH-intervallet kan leda till upplösning av struvit (Jacobs et al, 2000).
Behandlingsmässigt är urinsyrastenar tacksamma genom sin uttalade löslighet vid alkaliskt pH. Prevention åstadkommes härvid genom att en alkalisering, samt vid behov uratsänkning med xantinoxidashämmare såsom allopurinol, kombineras med ett ökat dryckesintag och även ett reducerat intag av purinrika födoämnen. Alla dessa åtgärder sänker jonaktivitetsprodukten för urinsyra. Vanligen ges kaliumcitrat i dosen 7-10 mmol x 2-3 eller natrium-kalciumcitrat 2,5 - 5 g x 3 samt allopurinol 300 mg x 1.
Såväl perkutan kemolys med alkaliska lösningar (Sharma & Indudhara 1992) som peroral alkalisering (Roman 1991) kan användas för stenupplösning, med eller utan föregående stenfragmentering. Lösningar innehållande 0,3 -0,6 M THAM är användbara i detta sammanhang.
Preventionen av ammoniumuratbildning består i infektionsbehandling och/eller infektionsprofylax samt en farmakologisk sänkning av uratutsöndringen. Ingen möjlighet till kemolys finns.
Preventionen består i dag huvudsakligen av peroral behandling med tiopronin (merkaptopropionylglycin, THIOLA) i kombination med ett högt dryckesintag och alkaliserande behandling (Pak et al 1986, Hautmann et al 1977, Hoppe et al 1993). Alla patienter med cystinuri skall erbjudas medicinsk stenprevention.. Eftersom patienterna är få och behandlingsoptimeringen relativt komplicerad bör de handläggas av specialist med stor erfarenhet av denna sjukdom. Oftast kan behandlingen inledas med alkaliskt citrat (kaliumcitrat) och ett dryckesintag som ger en dygnsurinvolym av minst 3000 ml!
Lösligheten vid alkaliskt pH kan utnyttjas inom perkutan kemolys i samband med stenfragmentering. Den kemolytiska behandlingen innefattar både THAM-lösningar och alkaliska lösningar med Acetylcystein (Kachel et al 1991, Newhouse & Pfister 1981, Weirich et al 1981, Hayase et al 1980). Kombinationen THAM och acetylcystein ger här den bästa lösligheten (Heimbach et al, 2000).
Achilles W & Ulshöfer B. Der Einfluss von Harnparametern auf das "kinetische und termodynamische Kristallbildungsrisiko" von Kalziumoxalat. Fortschritte Urologie und Nephrologie 1985;23:341-346.
Achilles W & Ulshöfer B. Die Wirkung eines Alkali-Magnesium-Zitrat-Präparates (Lithyrex‚) auf das Kritallwachstum von Kalziumoxalat im menschlichen Harn. Akt Urol 1986;17:189-192.
Ackermann D. Prophylaxis in idiopathic calcium urolithiasis. Urological Research 1990;18:S37-S40.
Ahlstrand C & Tiselius HG. Metabolic effects of benfroflumethiazide in patients with recurrent calcium oxalate stone disease. J Urol 1981;126:635-639.
Ahlstrand C & Tiselius HG. Recurrences during a 10 year follow-up after first renal stone episode. Urol Res 1990;18:397-399.
Ahlstrand C & Tiselius HG. Urine composition and stone formation during treatment with acetazolamide. Scand J Urol Nephrol 1987;21:225-228.
Ahlstrand C, & Tiselius HG. Renal stone disease in a Swedish district during one year. Scand J Urol Nephrol 1981;15:143-146.
Ahlstrand C, Larsson L & Tiselius HG. Variations in urine composition during the day in patients with calcium oxalate stone disease. J Urol 1984;131:77-81.
Ala-Opas M, Elomaa I, Porkka L, Alfthan O. Unprocessed bran and intermittent thiazide therapy in prevention of recurrent urinary calcium stones. Scand J Urol Nephrol 1987; 21: 311 - 314.
Alinei P, Guignard J-P & Jæger Ph. Pyridoxine treatment of type 1 hyperoxaluria. N Engl J Med 1984;311:798-799.
Amato M, Donzelli S, Lombardi M, Salvadori M, Carini M, Selli C & Caudarella R. Primary hyperoxaluria: effect of treatment with vitamin B6 and shock waves. Contr Nephrol 1987;58:190-192.
Azoury R, Goldwasser B, Wax Y, Perlberg S, Garti N & Sarig S. Evaluation of relative inhibitory potential of fractionated urinary macromolecules. Urological Research 1985;13:199-205.
Azoury R, Robertson WG & Garside J. Observations on the in vitro and in vivo calcium oxalate crystalluria in primary calcium stone formers and normal subjects. British Journal of Urology 1987;59:211-213.
Backman U. Renal tubulär acidos - diagnostik och klinisk betydelse. Observanda Medica Ferrosan 1980;7:40-43.
Bandhauer K. Therapie des uretersteines. Aktuelle Urologie 1970;1:42.
Barilla DE, Notz C, Kennedy D & Pak CYC. Renal oxalate excretion following oral oxalate loads in patients with ileal disease and with renal and absorptive hypercalciurias. Effect of calcium and magnesium. American Journal of Medicine 1978;64:579-585.
Baumann J, Lauber K, Lustenberger FX, Wacker M & Zingg EJ. Crystallization conditions in urine of patients with idiopathic recurrent calcium nephrolithiasis and with hyperparathyroidism. Urological Research 1985;13:169-174.
Baumann JM, Ackerman D & Affolter B. The influence of hydroxyapatite and pyrophosphate on the formation product of calcium oxalate at different pHs. Urological Research 1989;17:153-155.
Bek-Jensen H, Tiselius HG. Repeated urine analysis in patients with calcium stone disease. Eur Urol 1998; 33: 323-332
Berg C & Tiselius HG. The effects of citrate on hydroxyapatite induced calcium oxalate crystallization and on the formation of calcium phosphate crystals. Urol Res 1989;17:167-172,
Berg C, Larsson L & Tiselius HG. Effects of different doses of alkaline citrate on urine composition and crystallization of calcium oxalate.. Urol Res 1990;18:13-16.
Berg C, Larsson L & Tiselius HG. The effects on a single evening dose of alkaline citrate on urine composition and stone formation. J Urol 1992;148:979-985.
Blandy JP & Singh M. The case for a more aggressive approach to staghorn stones. J Urol 1976;115:505-506.
Boeve ER, Cao LC, Verkoelen CF, Romijn JC, de Bruijn WC & Schröder FH. Glucosaminoglycans and other sulphated polysaccharides in calculogenesis of urinary stones. World Journal of Urology 1994;12:43-48.
Borghi L, Meschi T, Guerra A, Novanni A. Randomized prospective study of a nonthiazide diuretic, Indapamide, in preventing calcium stones recurrences. J Cardiovascular Pharmacology 1993; 22 (Suppl 6): 78 - 86
Borghi L, Meschi T, Amato F, Briganti A, Novarini A, Giannini A. Urine volume, water and recurrences in idiopathic calcium nephrolithiasis: a 5-year randomized prospective study. J Urol 1996; 155: 839-843
Brand E, Harris MM, Biloon S. Cystinuria: Excretion of a cystine complex which decomposes in the urine with the liberation of free cystine. J Biol Chem 1930;86:315.
Brocks P, Dahl C, Wolf H. Do thiazides prevent recurrent idiopathic renal calcium stones? The Lancet, July 18, 1981; pp: 124 - 125
Brockis JG, Levitt AJ, Cruthers SM. The effects of vegetable and animal protein diets on calcium, urate and oxalate excretion. Br J Urol 1982; 54: 590-593.
Brown JM, Chalmers AH, Cowley DM & McWhinney BC. Enteric hyperoxaluria and urolithiasis. New eng J Med 1986;32:2073-2074 & 1986;315:970-971.
Buck AC & Reis-Santos JM. Animal models of stone disease. In Renal tract stone. Metabolic basis and clinical practice. Churchill Livingstone. Edinburgh, London, Melbourne and New York, 1990, pp 149-161.
Buckalew VM Jr. Nephrolithiasis in renal tubular acidosis. J Urol 1989;141:731-737.
Butz M. Rational prevention of calcium urolithiasis. Urologia Internationalis 1986;41:387-392.
Böhles H, Beifuss OJ, Brandl U, Pichl J, Akçetin Z & Demling L. Urinary factors of kidney stone formation in patients with Crohn's disease. Klin Wochenschr 1988;66:87-91.
Chaabouni MN, Mhiri MN, Smaoui S, Dahmoul H, Jemni, El Ouakdi M & Ayed M. Place de l'alcalinisation in situ dans le traitement de la lithiase urique obstructive. Journal d'Urologie 1992;98:21-24
Charton M, Vallancien G, Veillon B & Brisset JM. Urinary tract infection in percutaneous surgery for renal calculi. J Urol 1986;135:15-17.
Choong S, Wood S, Fry Ch, Whitfield H. Encrustation on urological devices. In Urolithiasis 2000. (Eds.AL Rodgers, BE Hibbert, B Hess, SR Khan, GM Preminger). Proceedings of the 9th International Symposium on Urolithiasis, Cape Town. Pp 88-89
Coe F, Nakagawa Y & Parks JH. Inhibitors within the nephron. Amer J Kidney Dis 1991b;17:407-413.
Coe FL, Lawton RL, Goldstein RB & Tembe V. Sodium urate accelerates precipitation of calcium oxalate in vitro. The Society for Experimental Biology and Medicine 1975;149:926-929.
Coe FL, Margolis HC, Deutsch LH & Strauss AL. Urinary macromolecular crystal growth inhibitors in calcium nephrolithiasis. Mineral and Electrolyte Metabolism 1980;3:268-275,
Coe FL, Parks JH & Nakagawa Y. Protein inhibitors of crystallization. Seminars in Nephrology 1991a;11:98-109.
Cornelius JG, Allison MJ, Thamilselvan S, Peck AB. Colonization with Oxalobacter formigenes for the regulation of hyperoxaluria. In Urolithiasis 2000. (Eds.AL Rodgers, BE Hibbert, B Hess, SR Khan, GM Preminger). Proceedings of the 9th International Symposium on Urolithiasis, Cape Town. pp 185-188
Crassweller PO, Brandes L, Katirzoglou A & Oreopoulos DG. Studies on crystalluria in recurrent calcium lithiasis. Canadian Journal of Surgery 1979;22:527-529.
Curhan GC, Willett WC, Rimm EB, Stampfer MJ. A prospective study of dietary calcium and other nutrients and the risk of symptomatic kidney stones. New Eng J Med 1993;328:833-838.
Danuser H, Ackerman K, Marth DC, Studer UE & Zingg EJ. Extracorporeal Shock Wave Lithotripsy in situ or after push-up for upper ureteral calculi: a prospective randomized trial. J Urol 1993;150:824-826.
Dick WH, Lingeman JE, Preminger GM, Smith LH, Wilson DM & Shirrel WL. Laxative abuse as a cause for ammonium urate renal calculi. Journal of Urology 1990;143:244-247.
Dobbins JW & Binder HJ. Effect of bile salts and fatty acids on the colonic absorption of oxalate. Gastroenterology 1976;70:1096-1100.
Drach GW, Thorson S & Randolph A. Effects of urinry organic macromolecules on crystallization of calcium oxalate: Enhancement of nucleation. The Journal of Urology. 1980;123:519-523.
Earnest DL & Graham DY. Clinical significance of postulated mechanisms of enteric hyperoxaluria. Gastroenterology 1976;70:881-.
Ebisuno S, Morimoto S, Yasukawa S, Ohkawa T. Results of long-term rice bran treatment on stone recurrence in hypercalciuric patients. Br J Urol 1991; 67: 237-240
Elbahnasy AM, Shalhav AL, Hoenig DM, Elashry OM, Smith DS, McDougall EM and Clayman RV. Lower caliceal stone clearance after shock wave lithotripsy or ureteroscopy: the impact of lower pole radiographic anatomy. J Urol 1998; 159: 676-682
Embon OM, Rose GA & Rosenbaum T. Chronic dehydration stone disease. Br J Urol 1990;66:357.
Ettinger B, Citron JT, Livermore B, Dolman LI. Chlorthalidone reduces calcium oxalate calculous recurrences but magnesium hydroxide does not. J Urol 1988; 139: 679 - 684.
Ettinger B. Hyperuricosuric calcium stone disease. In Kidney stones: Medical and Surgical management. Coe FL, Favus MJ, Pak CYC, Parks JH, Preminger GM (eds). Philadelphia: Lippincott-Raven Publishers, 1996; 851-858.
Ettinger B, Pak CYC, Citron JT, Thomas C, Adams-Huet B, Vangessel A. Potassium-magnesium citrate is an effective prophylaxis against recucrrent calcium oxalate nephrolithiasis. J Urol 1997; 158: 2069 - 2073.
Fellström B, Backman B, Danielsson B & Wikström B. Treatment of renal calcium stone disease with the synthetic glucosaminoglycan pentosan polysulphate. World Journal of Urology 1994;12:52-54.
Fingerhut A, Marichez PH & Fendler JP. Les lithiasis renoureterals compliquees de septiceme. J d´chirurgie Paris 1982;119:23.
Finlayson B, Khan Saeed R, Hackett RL. Theoretical chemical models of urinary stones. In Renal tract stone. Metabolic basis and clinical practice (Eds Wickham JEA & Buck A.C. Churchill Livingstone 1990, pp 133-147.
Finlayson B. Renal lithiasis in review. Urol Clin North Amer 1974;1:181-212.
Finlayson B. Where and how does urinary stone disease start? An essay on the expectation of free and fixed particle urinary stone disease. In: Idiopathic urinary bladder stone disease 1979;pp 7-31.
Flohr P, Mahlmann A, Schwarz A & Hautmann R. The stomach -oxalate absorption under physiologic and pathologic conditions in man, Proceedings of the 5th European Urolithiasis symposium in Manchester 1994.
Fuchs GJ. Interventional urinary stone management (editorial). J Urol 1994:151:668-669.
Fuss M, Pepersack T, Bergman P, Hurard T, Simon J, Corvilain J. Low calcium diet in idiopathic urolithiasis, a risk factor for osteopenia as great as in primary hyperparathyroidism. Br J Urol 1990;65:560-563.
Gillenwater JY. Hudronephrosis induced changes in renal hemodynamics and function. Cardivasc Med 1979;4:701.
Gleeson MJ & Griffith DP. Struvite calculi. Br J Urol 1993;71:503-511.
Goldstone L & Griffith DP. Infection calculi. In Renal Tract Stone. Eds Wickham JEA & Buck AC 1990;pp 367-385.
Grabe M, Adell L & Bosson S. Experience with the ballistic lithotriptor Lithoclast for treatment of ureteric stones. Proceedings of the Annual Spring Meeting, Swedish Association of Urology. Scand J Urol Nephrol, Suppl. 1994;161:18-19.
Grabe M, Kinn AC, Ahlgren G & Carbin BE. Treatment of renal and ureteric stones with Lithocut C-3000 litothripter. J Endourol 1992;6:403-406.
Grabe M. Cost of urinary tract stone. Proceedings of the Annual Meeting of the Swedish Association of Urology. Scand J Urol Nephrol. 1996. Vol 3: 29 (Suppl. No 181).
Grabe M. Thousand Stones. In Urolithiasis 2000. Proceedings of the 9th International Symposium on Urolithiasis. Cape Town, South Africa (edt.: Rodgers A), 2000. Vol 1: 401-2.
Grases F, Conte A & Gil JJ. Simple method for the study of heterogenous nucleation in calcium oxalate urolithiasis. British Journal of Urology 1988;61:468-473.
Grenabo L & the Board of Urology, Swedish National Board of Health and Welfare: Stone treatment in Sweden 1992. Scand J Urol Nephrol, Suppl.1994;161:17.
Grenabo L, Brorson JE, Hedelin H & Pettersson S. Ureaplasma urealyticum-induced crystallization of magnesium ammonium phosphate and calcium phosphates in synthetic urine. J Urol 1984;132:795-799.
Grenabo L, Hedelin H & Pettersson S. The inhibitory effect of human urine on urease-induced crystallization in vitro. J Urol 1986;135:416-419.
Grenabo L, Hedelin H & Pettersson S. The severity of infection stones compared to other stones in the upper urinary tract. Scand J Urol Nephrol 1985;19:285-289.
Grenabo L, Svensson H & Pettersson S. Surgical treatment and ESWL of urolithiasis in Sweden 1989. Scand J Urol Nephrol, Suppl 1992;147:14-15.
Grenabo L, Wang Y, Bratell S, Dahlstrand C, Haraldsson G, Hedelin H, Henriksson C, Wikholm G, Pettersson S. & Zachrisson BF. Outpatient based extracorporeal shock wave lithotripsy using EDAP LT-01. Scand J Urol Nephrol, Suppl. 1991;138:25-29.
Griffith D & Valiquette L. A staging system for upper tract urinary stones. J Urol 1987;138:253.
Griffith DP, Gibson JR, Clinton CW & Musher DM. Acetohydroxamic acid: clinical studies of urease inhibitor in patients with staghorn renal calculi. J Urol 1978;119:9-15.
Hallson PC & Rose GA. A new urinary test for stone "activity". British Journal of Urology 1978;50:442-448.
Hallson PC & Rose GA. Measurement of calcium phosphate crystalluria: Influence of pH and osmolality and invariable presence of oxalate. British Journal of Urology 1989;64:458-462.
Hallson PC & Rose GA. Uromucoids and urinary stone formation. The Lancet 1979:pp 1000-1002.
Hatch M. Two hyperoxaluric entities emerge from a study of hyperoxaluric stone formers. Proceedings of the 5th European Urolithiasis symposium, Manchester 1994.
Hautmann R, Terhorst B, Stuhlsatz HW & Lutzeyer W. Mercaptopropionylglycine: a progress in cystine stone therapy. Journal of Urology 1977;117:628-630.
Hayase Y, Fukatsu H & Segawa A. The dissolution of cystine stones by irrigated tiopronin solution. Journal of Urology 1980;124:775-778.
Hedelin H, Bratt CG, Eckerdal G & Lincoln K. The relation between urease-producing bacteria, urine pH and encrustations on indwelling urinary catheters. Br J Urol 1991;67:527-531.
Hedelin H, Brorson JE, Grenabo L & Pettersson S. Ureaplasma urealyticum and upper urinary tract stones. Br J Urol 1984;56:244-249.
Hedenberg I. Renal and ureteral calculi, a study of the occurrence in Sweden 1911-1938 with some notes on the geographical distribution. Acta Chir Scand 1951;101:17-36.
Heimbach D, Jacobs D, Müller S, Hesse A. Chemolysis of artificial cystine stones in vitro. Using a new dissolution device. In Urolithiasis 2000. (Eds.AL Rodgers, BE Hibbert, B Hess, SR Khan, GM Preminger). Proceedings of the 9th International Symposium on Urolithiasis, Cape Town. pp 615-616.
Hering F, Lueoend G, Briellmann T, Seiler H, Guggenheim H & Rutishauser G. Stone formation in the human kidney. In Urolithiasis (Eds. Walker VR, Sutton RAL, Cameron ECB, Pak CYC & Robertson WG) Plenum Press, New York 1989;pp 73-74.
Hess B. Prophylaxis of uric acid and cystine stones. Urological Research 1990;18:S41-S44.
Hess B. Tamm-Horsfall glycoprotein - inhibitor or promoter of calcium oxalate monohydrate crystallization processes? Urological Research 1992;20:83-86.
Hess B, Hasler-Strub U, Ackermann D, Jaeger PH. Metabolic evaluation of patients with recurrent idiopathic calcium nephrolithiasis. Nephrol Dial Transplant 1997; 12: 1362-1368.
Higashihara E, Nutahara K, Takeuchi T, Shoji N, Araie M & Aso Y. Calcium metabolism in acidotic patients induced by carbonic anhydrase inhibitors: responses to citrate. Journal of Urology 1991;145:942-948.
Hofbauer J, Turek C, Hobarth K, Hasun R & Marberger M. ESWL in situ or Ureteroscopy for Ureteric Stones. World J Urol 1993;11:54-58.
Holm-Nielsen A, Jörgensen T, Morgensen P & Fogh J. The prognostic value of probe renography in ureteric stone obstructions. Br J Urol 1981;53:504.
Holmlund D. Ureteral stone. An experimental and clinical study of the mechanism of the passage and arrest of ureteral stones. Scand J Urol Nephrol,Suppl 1,1968.
Hoppe A, Denneberg T, Jeppsson JO & Kågedal D. Canine cystinuria: an extended study on the effects of 2-mercaptopropionylglycine on cystine urolithiasis and urinary cystine excrtion. Br vet J 1993;149:235-251.
Hubner W, Haschek H & Schramek P. Der Kelchstein: Verlaufskontrolle bei 63 Patienten uber 1-21 Jahre. Verhandlungsbericht der Deutschen Gesellschaft fur Urologie.36. Springer, Berlin. 1989.
Hug B, Naef M, Bucher HC, Sponagel L, Lehmann K, Battegay M. Treatment for human immunodeficiency virus withindinavir may cause relevant urological side-effects, effectively treatable with rehydration. BJU International 1999; 84:610-614.
Hugosson J, Grenabo L, Hedelin H, Pettersson S & Tarfusser I. How variations in the composition of urine influence urease-induced crysallization. Urological Research 1990;18:413-417.
Höbarth K, Hofbauer J, Szabo N. Value of repeated analysis of 24-hour urine in recurrent calcium urolithiasis. Urol 1994; 44: 20-25.
Jacobs D, Bogdan J, Heimbach D, Hesse A. Chemolysis of struvite stones by acidification of urine -an in vitro study. In Urolithiasis 2000. (Eds.AL Rodgers, BE Hibbert, B Hess, SR Khan, GM Preminger). Proceedings of the 9th International Symposium on Urolithiasis, Cape Town. pp 606-608.
Jendle-Bengten C, Tiselius HG. Long-term follow-up of stone formers treated with a low dose of sodium potassium citrate. Scand J Urol Nephrol 2000; 34: 36-41.
Johnson CM, Wilson DM, O´Fallon WM, Malek RS & Kurland LT. Renal stone epidemiology: a 25-year study in Rochester, Minnesota. Kidney Int 1979;16:624-631.
Kachel TA, Vijan SR & Dretler SP. Endourological experience with cystine calculi and a treatment algoritm. Journal of Urology 1991;145:25-28.
Kaplan RA, Haussler MR, Deftos LJ, Bone H & Pak CYC. The role of 1-alfa, 25 dihydroxyvitamin D in the mediation of intestinal hyperabsorption of calcium in primary hyperparathyroidism and absorptive hypercalciuria. J Clin Invest 1977;59:756-760.
Karlin GS, Schulsinger D, Urivetsky M & Smith AD. Absence of persisting parenchymal damage after extracorporeal shock wave lithotripsy as judged by excretion of renal tubular enzymes. Journal of Urology 1990;144:13-14..
Karlsen S, Grenabo L, Holmberg G, Colstrup H, Munch-Jörgensen T, Lindell O, Ala-Opas M, Ulvik NM & Schoultz A. A new system for descriptive classification of stones in the upper urinary tract. J Urol 1995;153:378-379.
Kawada T, Noda S & Eto K. Scanning electron microscopic study on the development process of renal oxalate stone. Japanese Journal of Urology 1976;67:822-838.
Khan SR & Hackett RL. Urolithogenesis of mixed foreign body stones. Journal of Urology 1987;138:1321-1328.
Khan SR, Finlayson B & Hackett RL. Scanning electron microscopy of calcium oxalate crystal formation in experimental nephrolithiasis. Laboratory Investigation 1979;41:504-510.
Khan SR, Shevock PN & Hacket RL. Presence of lipids in urinary stones: Results of preliminary studies. Calif Tissue Int 1988;41:91-96.
Khan SR, Whalen PO & Glenton PA. Heterogenous nucleation of calcium oxalate crystals in the presence of membrane vesicles. Journal of Crystal Growth 1993;134:211-218.
Kobashi Y, Hase J & Uehara K. Specific inhibition of urease by hydroxamic acids. Biochim Biophys Acta 1962;65:380-383.
Kohri K, Garside J & Blacklock NJ. The effect of glycosaminoglycans on the crystallization of calcium oxalate. British Journal of Urology 1989;63:584-590.
Kohri K, Kodama M, Ishikawa Y, Katayama Y, Takada M, Katoh Y, Kataoka K, Iguchi M & Kurita T. Relationship between metabolic acidosis and calcium phosphate urinary stone formation in women. International Urology Nephrology 1991;23:307-316.
Koide T, Takemoto M, Itatani H, Takaha M & Sonoda T. Urinary macromolecular substances as natural inhibitors of calcium oxalate crystal aggregation. Investigative Urology 1981;18:382-386.
Kok DJ, Iestra JA, Doorenbos CJ, Papapoulos SE. The effects of dietary excesses in animal protein and in sodium on the composition and the crystallization kinetics of calcium oxalate monohydrate of healthy men. J Clin Endocrinol Metab 1990; 71: 861-867
Kok DJ & Khan SR. Free or fixed particle mechanism. Proceedings of the 5th European Urolithiasis symposium, Manchester 1994.
Kok DJ, Papapoulos E, Blomen LJMJ & Bijvoet OLM. Modulation of calcium oxalate monohydrate crystallization kinetics in vitro. Kidney International 1988;34:346-350.
Kok DJ, Papapoulos SE & Bijvoet OLM. Excessive crystal agglomeration with low citrate excretion in recurrent stone-formers. Lancet 1986;ii:1056-1085.
Koutsokos PG, Sheekan ME, Nancollas GH. Epitaxial considerations in urinary stone formation II. The oxalate - phosphate system. Invest Urol 1981;18:358-863
Larsson L & Tiselius HG. Hyperoxaluria. Mineral Electrolyte Metabolism 1987;13:242-250.
Larsson L, Sörbo B, Tiselius HG, Öhman S. A method for quantitative wet-chemical analysis of urinary calculi. Clin Chim Acta 1984;14:9-20
Larsson L, Sörbo B, Tiselius HG, Öhman S. Wet chemical analysis of small (less than 20 mg) urinary clculi. In Urinary stone (Eds. Ryall R, Brochis JG, Marshall V, Finlayson B) Churchill Livingstone 1984;pp 339-342.
Lehy AL, Ryan PC, Mcentee GM, Nelson AC & Fitzpatric JM. Renal injury and recovery in partial ureteric obstruction. J Urol 1989;142:199.
Laerum E, Larsen S. Thiazide prophylaxis of urolithiasis. A double blind study in general practice. Urolithiasis and related clinical research. Plenum press, New York, London 1981; pp: 475 - 478.
Leusmann DB, Blaschke R, Schwandt W. Results of 5035 stone analyses: a contribution to epidemiology of urinary stone disease. Scand J Urol Nephrol 1990;24:205-210.
Leusmann DB. Routine analysis of urinary calculi by scanning electron microscopy. Scanning Microscopy Int 1983;387-396.
Lindqvist K, Adami HO, Berggren T, Bergström R, Carbin BE, Falk L, Grabe M, Grenabo L, Holmberg K, Kihl B, Kinn AC, Pettersson S, Swartz R & Tiselius HG. ESWL for renal stones in Sweden 1991. A comparison between 7 different lithotripers at 11 centres. Scand J Urol Nephrol, Suppl. 1994;161:17-18.
Lindsjö M, Fellström B, Ljunghall S, Wikström B, Danielson BG. Treatment of enteric hyperoxaluria with a calcium containing organicf marine hydrocollard. In Oxalate metabolism in renal stone disease. Thesis. Uppsala 1989.
Lingeman JE, Siegel YI, Steele B, Nyhuis AW & Wood JR. Management of Lower pole nephrolithiasis: a critical analysis. J Urol 1994;151:663-667.
Lingeman JE, Smith LW, Woods JR & Newman DM (edts). Urinary Calculi: ESWL, Endourology and Medical Therapy. Philadelphia: Lea & Febiger, 1989.
Lingeman JE, Woods JR & Toth PD. Blood pressure changes following extracorporeal shock wave lithotripsy and other forms of treatment for nephrolithiasis. JAMA 1990;263:1789-1794.
Ljunghall S. Renal stone disease. Studies of epidemiology and calcium metabolism. Scand J Urol Nephrol, Suppl 1977;41:6-38.
Ljunghall S, Backman U, Danielson BG, Fellström B, Johannson G, Wikström B. Longterm treatment with Bendroflumethiazide for prevention of renal stones. Clinical experiences. Urolithiasis clinical and basic research, Plenum Press, New York, London 1981; pp: 241 - 244
Lupták J, Bek-Jensen H, Fornander AM, Höjgaard I, Nilsson MA, Tiselius HG. Crystallization of calcium oxalate and calcium phosphate at supersaturation levels corresponding to those in different parts of the nephron. Scanning Microscopy 1994;8:47-62.
Lyon ES, Huffman JL & Bagley DH. Ureteroscopy and ureteropyeloscopy. Urology 1984; vol XXIII (nb 5):29-36.
Mandel N & Riese R. Crystal-cell interactions: Crystal binding to rat renal papillary tip collecting duct cells in culture. Amer J Kidney Dis 1991;17:402-406.
Marberger M, Fitzpatrick JM, Jenkins AD & Pak CYC eds. Stone Surgery, Churchill Livingstone, 1991.
Marshall U, White RH, de Saintonge MC, Tresidder GC & Blandy JP. The natural history of renal and ureteric calculi. Br J Urol 1975;47:117-124.
Martelli A, Buli P & Spatafora S. Clinical experience with low dosage of propionohydroxamic acid (PHA) in infected stones. Urology 1986;28:373-375.
Martins MC, Meyers AM, Whalley NA, Dolman RC, Sonnekus MI. Indapamide: A safeand highly effective treatment in patients with idiopathic (renal) hypercalciuria and recurrent renal calculi. In Urolithiasis 2000. (Eds.AL Rodgers, BE Hibbert, B Hess, SR Khan, GM Preminger). Proceedings of the 9th International Symposium on Urolithiais, Cape Town. pp 567-569.
Menon M & Koul H. Clinical review 32. Calcium oxalate nephrolithiasis. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 1992;74:703-707.
Mitch WE, Johnson MW, Kirshenbaum JM & Lopez RE. Effect of large oral doses of ascorbic acid on uric acid aexcretion by normal subjects. Clin Pharmacol Ther 1981;29:318-321.
Mortensen JT, Schultz A, Ostergaard AH. Thiazides in the prophylactic treatment of recurrent idiopathic kidney stones. Int Urol Nephrol 1986; 18: 265 - 269.
Newhouse JH, Pfister RC. Therapy for renal calculi via percutaneous nephrostomy: dissolution and extraction. Urol Radiol 1981;2:165-170.
Nicar MJ, Skurla C, Sakhaee K & Pak CYC. Low urinary citrate excretion in nephrolithiasis. Urology 1983;21:8-14
Nishio S, Kavanagh JP, Faragher EB, Garside J & Blacklock NJ. Calcium oxalate crytallization kinetics and the effects of calcium and gamma-carboxyglutamic acid. British Journal of Urology 1990;66:351-356.
Nordenvall B, Backman L, Burman P, Larsson L & Tiselius HG. Low-oxalate and low-fat dietary regimen in hyperoxaluria following jejunoileal bypass. Acta Chir Scand. 1983;149:89-91.
Nordenvall B, Backman L, Larsson L & Tiselius HG. Urine composition following jejunoileal bypass. Eur Urol 1983;9:35-39.
Norlin A, Lindell B, Granberg PO & Lindvall N. Urolithiasis. A study of its frequency. Scand J Urol Nephrol 1976;10:150-153.
Ohkawa M, Tokunaga S, Nakashima T, Orito M, Hisazumi H. Thiazide treatment for calcium urolithiasis in patients with idiopathic hypercalciuria. Brit J Urol 1992; 69: 571 - 576.
Oldbring J & Hellsten S. Njurartäravstängning under extern hypotermi vid korallstenskirurgi. Proceedings of the Swedish Medical Association (section: Urology, No 22) 1983; 260.
Oosterlinck W, Verbeeck R, Cuvelier C & Vergauwe D. Rationale for local toxicity of calcium chelafors. Urol Res 1992;20:19-21.
Osther PJ, Hansen AB & Røhl HF. Screening renal stone formers for distal renal tubular acidosis. British Journal of Urology 1989;63:581-583.
Otnes B. Crystalline composition of urinary stones in Norwegian patients. Scand J Urol Nephrol 1983;17:85-92.
Pak CYC & Holt K. Nucleation and growth of brushite and calcium oxalate in urine from stone formers. Metabolism 1976;25:665-673.
Pak CYC, Fuller C, Sakhaee K, Preminger GM & Britton F. Long-term treatment of calcium nephrolithiasis with potassium citrate. J Urol 1985;134:11-19.
Pak CYC, Fuller C, Sakhaee K, Zerwekh JE & Adams BV. Management of cystine nephrolithiasis with alpha-mercaptopropionylglycine. The Journal of Urology 1986;136:1003-1008.
Pak CYC, Hayashi Y & Arnold LH. Heterogenous nucleation with urate, calcium phosphate and calcium oxalate. Proc Soc Exptl Biol Med 1976;153:83-87.
Pak CYC, Hayashi Y, Finlayson B & Chu S. Estimation of the state of saturation of brushite and calcium oxalate in urine. A comparison of three methods. J Lab Clin Med 1977;89:891-901.
Pak CYC, Kaplan R, Bone H, Townsend J & Waters O. A simple test for the diagnosis of absorptive resorptive and renal hypercalciurias. The New England Journal of Medicine. 1975;292:497-500.
Pak CYC. Citrate and renal calculi: New insights and future directions. Amer J Kidney Diseases 1991;17:420-425.
Pak CYC. Prevention of stone recurrence: need or luxury? In Controversies on the management of urinary stones. Eds. Giuliani and Puppo. Karger, Basel. 1988;pp 204-207.
Pak CYC. Quantitative assessment of various forms of therapy for nephrolithiasis. In Urinary Calculi: Proceedings of the International Symposium on Renal Stone Research, Madrid 1972. Eds. Cifuentes Delatte L, Rapado A & Hodgkinson A. Karger, Basel and New York 1973;pp 177-187.
Palmqvist E, Tiselius HG. Phosphate treatment of patients with calcium stone disease. Urol Int 1988; 43: 24-28.
Pearman JW, Peterson GJ & Nash JB. The antimicrobial activity of urine of paraplegic patients receiving methenamine mandelate. Investigative Urology 1978;16:91-98.
Pettersson B & Tiselius HG. Extracorporeal Shock Wave Lithotripsy of Proximal and Distal Ureteral Stones.
Pettersson B, Tiselius HG, Andersson A & Eriksson I. Evaluation of anesthesia-free extracorporeal shock wave lithotripsy with a Dornier HM3 lithotriper without technical modifications. J Urol 1989;142:1189-1191.
Pettersson, S, Brynger H, Henriksson Ch, Nilson AE & Ranch T. Autologous renal transplantation with direct pyelocystostomy in the treatment of recurrent renal calculi. Brit J Urol 1983;55:154-161.
Pizarelli F & Peacock M. Effect of chronic administration of ammonium sulfate on phosphahtic stone recurrence. Nephron 1987;46:247-252.
Polykoff GI & Dretler SP. Ammonium urate calculi: review of 26 cases. The Journal of Stone Disease 1993;5:208-21.
Puppo P, Pittaluga P, Germinale F, Caviglia C, Odone B & Caruso M. Metbolic studies in stone formers: are they useful in clinical practice?In Controversies on the management of urinary stones. Eds. Giuliani and Puppo. Karger, Basel 1988; pp 208-212.
Rao PN, Prendiville V, Buxton A, Mass DG, Blacklock NJ. Dietary management of urinary risk factors in renal stone formers. Br J Urol 1982; 54: 578-583.
Rao PN, Dube DA, Weightman NC, Oppenheim BA & Morris J. Prediction of septicemia following endourological manipulation for stones in the upper urinary tract. J Urol 1991;146:955-960.
Resnick MI, Goodman HO &