Definitioner
Prostatacancer som kvantitativt problem
Epidemiologi
Prevention
Tumörbiologi vid prostatacancer
Symtom - klinisk bild
Diagnostik och utredning
Naturalförlopp
Behandling
Uppföljning
Referenser
Dokumentinformation
Kliniska riktlinjer - Prostatacancer
Nationellt
prostatacancerregister
Med prostatacancer menas, när inte annat anges, cancer såsom den rapporteras till Cancerregistret under ICD 7-kod 177 (ICD 10-kod C 61). Entiteten kommer sålunda att innefatta:
I Sverige har antalet diagnostiserade fall av prostatacancer ökat från 1 544 1960 till 5 918 enligt den senaste cancerstatistiken från 1997 (Socialstyrelsen, Cancer incidence in Sweden 1962, 1999). Prostatacancer är den i särklass vanligaste cancerformen bland män och svarar för 27,4 procent av samtliga incidenta cancerfall. Om hänsyn tas till den ökande befolkningen och förändringen i åldersstruktur motsvarar detta under den senaste 20-årsperioden en ökning i åldersstandardiserad incidens (per 100 000) från 90,5 till 126,5, vilket innebär en genomsnittlig årlig ökning på 1,8 procent (figur 1) med stor geografisk spridning (figur 2). 1997 diagnostiserades endast 2 procent av samtliga fall först vid obduktion. Prostatacancer är mycket ovanligt hos yngre män. Sålunda upptäcktes 1997 inget fall före 40 års ålder, 19 (0,3 procent) i åldersintervallet 40-49 och 340 (5,7 procent) i intervallet 50-59 år. Av samtliga fall diagnostiseras 4 154 (70,2 procent) hos män som var 70 år eller äldre. Diagnosen är verifierad cytologiskt eller histopatologiskt i 100 procent av fallen; överrapportering av falskt positiva diagnoser saknar sålunda praktisk betydelse. Under perioden 1983-1987 beräknades risken att drabbas av prostatacancer före 65 och 75 års ålder vara 1,2 respektive 5,8 procent (Socialstyrelsen, Cancer incidence in Sweden 1991). Incidensstatistiken ger naturligtvis ingen direkt information om i vilken utsträckning ändrad diagnostisk intensitet och nya diagnostiska och terapeutiska teknologier bidragit till den stigande incidensen. Det är emellertid väl dokumenterat att mikroskopisk cancer överraskande upptäcks vid histopatologisk undersökning hos cirka tio procent av alla män som genomgår transuretral resektion på grund av prostataförstoring. Därtill är det väl dokumenterat att diagnosgrunden för canceranmälan genomgått dramatiska förändringar under den tid som Cancerregistret existerat.
Överlevnaden i prostatacancer i Sverige har studerats i en omfattande analys av Helgesen och medarbetare (1996). Analysen inkluderade samtliga 80 901 män som diagnostiserades i Sverige under perioden 1960-1988. I hela kohorten var den observerade överlevnaden 40 procent efter 5 år, 17,5 procent efter 10 år och 3,5 procent efter 20 år. Den relativa överlevnaden - ett mått på överdödligheten till följd av prostatacancer (och sålunda ett sätt att korrigera för dödlighet i interkurrent sjukdom) - var efter motsvarande uppföljningstider 58,5 procent, 41,4 procent och 28,6 procent. Under den 29-årsperiod som studerades (1960-1988) förbättrades överlevnaden långsamt men successivt i samtliga åldersgrupper. Relativ överlevnad efter 5 år steg från 45 procent under perioden 1960-1964 till 63 procent under perioden 1980-1984.
Analysen (av Helgesen och medarbetare, 1996) gav på flera olika sätt stöd för antagandet om en ökande överdiagnostik av icke-letal prostatacancer. Sålunda planade långtidsöverlevnaden av på cirka 31 procent bland patienter diagnostiserade under 70-talet. Dessutom visade sig prognosen bättre inom geografiska områden som hade en högre rapporterad incidens, sannolikt som uttryck för en högre diagnostisk intensitet och därmed större sannolikhet för upptäckt av tumörer med ett långdraget icke-letalt förlopp.
I början på 80-talet innebar en prostatacancerdiagnos en reduktion av den förväntade återstående livslängden med cirka 58 procent bland patienter i åldern 45-54 år, medan motsvarande siffra var 32 procent i åldersgruppen 75-84 år. Liknande överlevnadstal har rapporterats från övriga nordiska länder med ett undantag. I Danmark är den diagnostiska intensiteten lägre, liksom incidensen, medan överlevnaden är sämre och mortaliteten väl jämförbar med den i Sverige.
Enligt den senaste dödsorsaksstatistiken från 1996 (SCB: Dödsorsaker 1996) har det årliga antalet dödsfall i prostatacancer ökat från 1 760 år 1976 till 2 323 år 1996. Den åldersstandardiserade mortaliteten har legat väsentligen stabilt, eller till och med minskat något, från början av 70-talet till perioden 1988-92 (Hsing 2000), men denna stabilitet kan vara skenbar ty 1981 ändrades principerna för den svenska dödsorsaksstatistiken så att cancer som bidragande dödsorsak inte längre registreras. Denna förändring avspeglar sig som en markant nedgång från 1980 till 1981, varefter en successiv men långsam stegring ägt rum.
Överlevnad i prostatacancer i en mindre kohort i norra Sverige har nyligen studerats av Damber och Grönberg (1996). Under tidsperioden 1971-1987 inkluderades sammanlagt 689 män med prostatacancer i det regionala cancerregistret i norra Sverige. I hela kohorten kunde 85% följas till död varav 55% avled till följd av prostatacancer. Mortaliteten var starkt korrelerad till tumörens differentieringsgrad och var 40% för patienter med högt differentierad, 54% vid medelhögt differentierad och 72% vid lågt differentierad prostatacancer. Hos patienter med diagnostiserad prostatacancer före 60 års ålder var den cancerspecifika dödligheten hos yngre män var högre vilken förklaras väsentligen av färre interkurrenta sjukdomar jämfört med en högre andel konkurrerande sjukdomar hos äldre män. Under den studerade tidsperioden (1971-1987) erbjöds endast ett fåtal patienter kurativt syftande behandling varför överlevnaden i prostatacancer torde motsvara den man ser vid tumörsjukdomens naturalhistoria. Patientens ålder vid diagnostillfället är avgörande för överlevnad i prostatacancer beroende dödligheten i interkurrenta sjukdomar, som ökar med stigande ålder.
Cancerprevalensen i Sverige beräknades för år 1984 (Socialstyrelsen, Cancer Incidence in Sweden 1986) och den har nu uppdaterats till 1997 (Socialstyrelsen, Cancer Incidence in Sweden 1999). Under denna trettonårsperiod har prevalensen av prostatacancer ökat från 18 602 till 32 656 motsvarande en ökning på 75,6 procent.
Utöver de fysiska och psykiska konsekvenser som cancersjukdomen har för patienten och hans familj är kostnaderna för samhället avsevärda. I USA har man beräknat att av de totala kostnaderna för prostatacancer hänför sig ungefär 30 procent till initial behandling, knappt 30 procent till underhållsbehandling och den resterande, dominerande kostnadsandelen till terminalvård. År 1983 beräknades den direkta kostnaden för cancerbehandling i Sverige till cirka 5 procent av de totala hälso- och sjukvårdskostnaderna (Lindgren 1989). Som jämförelse kan nämnas att motsvarande kostnad i Danmark år 1986 beräknades till 12 procent av den totala sjukvårdskostnaden. Om vi antar att fördelningen av de totala utgifterna för cancervården i Sverige var densamma 1992 som 1983 var de direkta kostnaderna 5,8 miljarder kronor och de indirekta 13,8 miljarder kronor. Dessa siffror utgör en grov skattning. Den höga incidensen av vissa cancertyper bland unga människor förklarar varför de indirekta kostnaderna för cancer är relativt höga jämfört med andra sjukdomskategorier. Prostatacancer, den vanligaste cancerformen bland män i Sverige, representerar en avsevärd andel av den direkta totala kostnaden för cancervården.
Kostnadsanalyser kan användas för att öka kunskapen om den totala insatsen för en hel vårdepisod vid cancer och fördelningen av kostnaden över vårdinstanser och över tiden. I Sverige har två sådana kostnadsstudier genomförts (Carlsson 1989, Holmberg 1996).
Studiepopulation i båda studierna har identifierats med hjälp av ett register över samtliga män som fått diagnosen prostatacancer i ett sjukvårdsdistrikt med totalt cirka 70 000 män i befolkningen. Antalet män med diagnosen prostatacancer som avled 1984/85 (kohort 1) uppgick till 101. För 1992/93 (kohort 2) var motsvarande antal 128. Allt vårdutnyttjande som under hela sjukdomsperioden från diagnos till död och som kunde relateras till prostatacancersjukdom registrerades och kostnadsberäknades. I genomsnitt överlevde männen 4,7 respektive 4,5 år i de båda kohorterna.
Den direkta kostnaden för männen i kohort 2 var i genomsnitt 134 000 SEK jämfört med 127 600 kronor i kohort 1 (i 1993-års pris).
Tabell 1. Medelkostnad per fall i respektive kohort redovisad för de sista 3 levnadsåren (1993 års priser) SEK.
| År innan död | ||||
| 1 | ||||
| 2 | ||||
| 3 | ||||
| 1-3 | ||||
Tabellen visar på en oförändrat hög hälso- och sjukvårdsinsats under de sista levnadsåren när vi jämför de båda materialen.
Tabell 2. Medelkostnad per fall i kohort 2 redovisat efter dödsorsak för de sista 3 levnadsåren (1993 års priser) SEK.
Ovanstående tabell visar att patienter avlidna med prostatacancer som dödsorsak genererar 3 gånger högre kostnader relaterade till prostatacancersjukdomen under de sista tre levnadsåren jämfört med de som avled med annan dödsorsak.
Tabell 3. Redovisning av kostnader för prostatacancer fördelade per vårdåtgärd (1993 års priser) SEK
| Åtgärd | ||
| Slutenvård | ||
| Öppenvård | ||
| Primärvård | ||
| Läkemedel | ||
| Totalt |
Baskostnaden inom slutenvården är den dominerande kostnadsposten och utgjorde 68 procent av den totala kostnaden. Röntgenundersökningar och strålbehandling utgjorde inom både sluten- och öppenvård 9 procent av totala kostnader. Uppdelat på respektive vårdformer framgår att den största delen av dessa behandlingar bedrivs inom öppenvården, 3 respektive 4 procent för röntgen och strålbehandling.
I tabell 4 har det rapporterade antalet fall 1985 respektive 1993 multiplicerats med genomsnittskostnaden per fall i 1993 års priser i respektive kohort. Den direkta kostnaden för vård av prostatacancerpatienter har under en 8-årsperiod ökat med drygt 40 procent. Kostnadsökningen förklaras i huvudsak av fler cancerfall.
Tabell 4. Skattning av direkta sjukvårdskostnader för prostatacancer i Sverige 1985 och 1993 (1993 års priser).
| Antal cancerfall | |||
| Kostnad per fall (SEK) | |||
| Total kostand (MSEK) |
Den åldersstandardiserade incidensen av prostatacancer uppvisar en cirka 60-faldig global variation mellan låg- och högriskländer (Hsing 2000). Indien, Kina Japan och andra områden i Sydostasien tillhör lågincidensländerna med den lägsta registrerade incidensen i Shanghai i Kina. Den högsta incidensen förekommer i USA där risken hos den svarta befolkningen är cirka 50 procent högre än hos den vita. I Sverige kommer i denna globala statistik på 3:e-4:e plats och tillhör därmed världens absoluta högriskländer även om incidensen är endast drygt hälften av den hos den vita, amerikanska befolkningen.
Under en tjugoårsperiod från början av 70-talet till början av 90-talet har incidensen ökat väsentligt både i låg- och högriskländer. Variationen i incidensökning är dock mycket betydande inom båda dessa kategorier och sträcker sig från cirka 20% i t.ex. Indien och Sverige till över 100% i Singapore och Nordamerika. I kontrast härtill har ökningen i mortalitet varit mer modest under samma tjugoårsperiod även om den i t.ex Singapore överskrider 90%. I ett uniformt internationellt mönster av successivt ökande mortalitet utgör Sverige ett notabelt undantag med en mortalitetsminskning på cirka 4% under den aktuella tidsperioden (Hsing 2000).
Tolkningen av incidens- och mortalitetsdata för prostatacancer är mer komplicerad än för flertalet andra tumörformer. Sannolikt mer än för någon annan tumörform påverkas data av diagnostisk intensitet och upptäckt av pre- eller sub-klinisk cancer vid transuretral resektion och PSA-stegring. Till detta kommer variation i tillförlitligheten både när det gäller registrering av cancerincidens och klassificering av dödsorsaker. Dessa faktorers betydelse avspeglas tydligt när man jämför kvoten mellan mortalitet och incidens i olika länder. Den varierar från 0,16 bland vita i USA till 0,60 i Danmark under perioden 1988-92. För många andra tumörformer vore det naturligt att överväga om denna variation beror på skillnader i terapeutisk framgång. Men beträffande prostatacancer finns ännu inga terapimetoder med dokumenterad effekt på överlevnaden, och de metoder som används i detta syfte - dvs. radikal prostatektomi och strålbehandling - hade begränsad användning under den tidsperiod som påverkar mortaliteten 1988 - 92. Andra förklaringar måste därför sökas och det mest sannolika är att hög diagnostisk intensitet leder till ökad upptäckt av tumörer med gynnsam prognos.
Den betydande geografiska variationen i incidens, de starka tidstrenderna och förändringarna i risk hos folkgrupper som flyttar mellan länder med olika incidens utgör starka belägg för att omgivningsfaktorer har en fundamental betydelse för prostatacancerns uppkomst. För närvarande pågår emellertid en debatt om dessa faktorer kan förklara hela skillnaden mellan olika geografiska områden och etniska grupper. Enligt en högaktuell hypotes som nu är föremål för aktiv forskning skulle prevalensen av funktionellt betydelsefulla polymorfismer i olika gener kunna skilja sig mellan etniska grupper på ett sätt som bidrar till variationen i incidens. Till de gener som står i centrum för intresset hör de som kodar för androgenreceptorn, vitamin-D-receptorn eller för 5-alfa-reduktas, som är essentiellt för testosteronmetabolismen.
De dramatiska incidenstrenderna i USA under 90-talet har varit föremål för särskilt ingående analys. Efter införandet av PSA-testning 1986 ökade incidensen hos den vita befolkningen med 108% fram till 1992, varefter den successivt sjunkit. Det råder stor enighet om att denna incidensuppgång är en konsekvens av omfattande PSA-testning. Men två nya observationer under 1990-talet - en nedgång i incidensen av prostatacancer i avancerade stadier liksom en mindre nedgång i prostatacancermortaliteten - har aktualiserat frågan om detta kan vara en första gynnsam efekt av intensiv diagnostik och omfattande användning av radikalt syftande, lokal behandling. Denna komplicerade fråga har penetrerats ingående av det nationella cancerinstitutet i USA (NCI) i en serie artiklar (Hankey 1999, Feuer 1999, Etzioni 1999) Slutsatsen är att det råder fundamental osäkerhet om hur dessa trenddata skall tolkas; tillförlitligt belägg för reducerad mortalitet till följd av screening kan fås endast i randomiserade studier. Även om den vikande mortalitetstrenden är förenlig med gynnsamma effekter av tidig diagnostik genom screening och aggressiv, lokal behandling så är en rad andra förklaring tänkbara. Framför allt har man noterat att mortalitetssänkningen inträffat tidigare än förväntat med hänsyn till den betydande tidigareläggning av diagnosens (leadtime) som uppnås med PSA-testning. Rent principiellt kan en mortalitetssänkning uppträda först efter utgången av lead-time.
En diskussion om prostatacancerns etiologi försvåras av den höga prevalensen av subklinisk latent cancer som dokumenterats i obduktionsmaterial och som uppvisar en mycket mindre geografisk variation än incidensen av klinisk cancer. Det är därför oklart om omgivningsfaktorer framför allt påverkar progression från sub-klinisk (så kallad latent) till klinisk cancer, eller, om latent och klinisk cancer utgör entiteter med olika etiologi. Om det senare antagandet är riktigt skulle det innebära att riskfaktorerna för latent prostatacancer varierar endast måttligt mellan olika folkgrupper.
Aktuella översikter av prostatacancerns epidemiologi har publicerats av bland andra Pienta (1993) och Chan et al., (1998). Det har länge hävdats att ålder, geografisk och etnisk tillhörighet samt familjär förekomst är de enda säkerställda riskfaktorerna för prostatacancer. Detta påstående står sig alltjämt även om den etiologiska/epidemiologiska forskningen varit intensiv under 1990-talet och resulterat i upptäckten av en rad potentiella riskfaktorer som nu är föremål för fortsatt epidemiologisk forskning. När det gäller ärftliga faktorer så har även prospektiva studier nu visat att risken är ökad cirka tvåfaldigt bland män vars far hade prostatacancer och tre-fyrfaldigt bland män med prostatacancer hos minst en bror. Metodproblem kan bidra till en högre riskökning bland bröder, men den är också förenlig med en nedärvning knuten till X-kromosomen vilket tilldragit sig särskilt intresse eftersom den gen som kodar för androgenreceptorn (och som synes uppvisa funktionellt betydelsfull polymorfism) är lokaliserad till X-kromosomen. Familjär prostatacancer synes också uppträda tidigare i livet vilket ytterligare stärker misstanken om en genetisk komponent - snarare än metodproblem och/eller gemensamma miljöfaktorer.
Något övertygande samband mellan socialgrupp och prostatacancerrisk har inte dokumenterats. Däremot har en högre risk noterats bland lantbrukare i flera länder, dock icke i Sverige. Inget specifikt etiologiskt agens - t.ex. en pesticid - har identifierats. Sannolikt är därför det varierande sambandet mellan lantbrukare och prostatacancerrisk icke kausalt. Även en rad andra yrkesexponeringar, i synnerhet kadmium, har varit föremål för studier men utan konklusiva resultat.
Cigarettrökning förefaller enligt tillgänglig litteratur inte påverka risken för prostatacancer även om ett fåtal studier varit positiva. Ett samband mellan tobaksrökning och mortalitet i prostatacancer har visats med något större konsistens, men det ter sig för närvarande osannolikt att sambandet är kausalt. Alkoholkonsumtion synes inte påverka risken för prostatacancer.
Frågan om kostens eventuella betydelse för prostatacancerrisken har dominerat den epidemiologiska diskussionen under senare år. Hypotesen om ett direkt och starkt samband mellan fettintag, tidigare omhuldad, har fått revideras väsentligt. Sambanden med fettintag - om de över huvud taget existerar - är sannolikt komplicerade och knutna till specifika fetter, t.ex. mättat animalt fett, möjligen i kombination med andra näringsämnen. Helt nyligen har ett positivt samband rapporterats mellan högt kalciumintag och prostatacancerrisk. Enligt en hypotes sänker kalciumnivåerna av den biologiskt aktiva metaboliten av vitamin D, dihydroxyvitamin D, ett steroidhormon som reglerar differentiering och prolifereration av många celltyper, inklusive prostataepitel. Lycopene - en karotenoid som förekommer huvudsakligen i tomater - har också tilldragit sig stort intresse som en eventuellt skyddande faktor; det epidemiologiska stödet för denna hypotes har snabbt ökat dock utan att ännu vara helt övertygande. Selen, ett biologiskt spårämne, tilldrar för närvarande också stort intresse, i synnerhet sedan en relativt liten randomiserad interventionsstudie i USA visat en överraskande kraftig riskminskning redan efter relativt kort uppföljningstid. Eftersom selenintaget, som generellt är lågt i Sverige och flera andra europeiska länder, inte kan säkerställas via intervju eller kostformulär, råder för närvarande enighet om att en större, randomiserad studie är den enda tillförlitliga ansats genom vilken denna viktiga fråga kan besvaras. Även vitamin E, som är en kraftig antioxidant (och i synnerhet alpha-tocopherol, den biologiskt mest aktiva av de åtta naturligt förekommande formerna av vitamin E) har uppmärksammats sedan experimentella studier visat tillväxthämning och induktion av apoptos. Enstaka epidemiologiska studier samt en randomiserad undersökning i Finland visat att högt dietärt vitamin-E-intag respektive supplementering minskar risken för prostatacancer. Sammanfattningsvis har forskningen kring kost, näringsämnen och spårämnen i relation till prostatacancerrisk vuxit snabbt under senare år, dock utan att det för närvarande finns tillförlitligt underlag för interventioner med sikte på primärprevention.
Kunskapen om att testosteron och dess metaboliter är nödvändiga för normal utveckling av prostatakörteln har lett till spekulationer av serumnivåerna av androgena hormoner - inom ramen för normal variation - skulle påverka risken för prostatacancer. Trots intensivt studium har denna hypotes inte fått något övertygande stöd. Det råder också osäkerhet om 5-à-reduktas, som, i prostatakörteln, omvandlar testosteron till den aktiva metaboliten dihydrotestosteron, har någon kvantitativ betydelse för prostatacancerrisken. Frågan tilldrar sig särskilt intresse eftersom inhibitorer av 5-à-reduktas nu används i behandlingen av benign prostatahyperplasi. Inte heller östrogennivåer i blod är övertygande relaterade till prostatacancerrisken. Under de senaste åren har ett begränsat antal epidemiologiska studier visat ett konsistent och relativt starkt samband mellan stigande nivåer av peptidhormonet Insulin-like Growth-Factor (IGF-1) och prostatacancerrisk. Sannolikt modifieras sambandet av ett eller flera av proteiner som binder IGF1. Detta forskningsområde är nu under stark utveckling.
En rad andra potentiella riskfaktorer för prostatacancer har studerats utan att hittills ge några helt övertygande ledtrådar och betydelsfulla kausala samband. Dessa faktorer inkluderar: antropometriska mått: längd, vikt, BMI och "lean body mass", olika mått på sexuell aktivitet, infektioner med i första hand sexuellt överförbar smitta av virus (t.ex. humant papillomvirus) samt fysisk aktivitet. Inom flera av dessa områden är forskningsaktiviteten hög och bilden kommer sannolikt att klarna under de närmaste åren. Prostatacancer är vidare en av de få tumörformer som anses helt orelaterade till joniserande strålning. En onfattande debatt har slutligen pågått under att antal år kring en eventuell riskökning bland män som genomgått vasektomi. Även om relativt övertygande stöd kommit från flera prospektiva studier, så har många studier varit negativa och några övertygande biologiska mekanismer har inte kunnat definieras. Det synes därför osannolikt att vasektomi är kausalt relaterad till risken för prostatacancer.
Ett nytt forskningsområde har öppnats de allra senaste åren, när perinatala faktorers betydelse för prostatacancer - liksom för bröst- och testikelcancer - studerats i ett fåtal epidemiologiska studier. Enligt preliminära data från Sverige minskar preeklampsi hos modern samt prematuritet risken för prostatacancer. De eventuella mekanismerna här är ännu oklara, och dessa studier har tills vidare sitt huvudsakliga intresse genom att antyda en mycket tidig, sannolikt intrauterin, programmering av prostatcancerrisken.
Som framgår av ovanstående sammanfattning av kunskapen kring prostatacancerns etiologi finns för närvarande inga säkerställda riskfaktorer som är tillgängliga för intervention. Det saknas alltså välgrundade strategier för primär prevention av prostatacancer. I en randomiserad studie i USA prövas blockering av enzymet 5-à-reduktas. Stödet för att detta enzym aktivt medverkar till utvecklingen av prostatacancer är dock bräckligt och kommer i första hand från en ekologisk korrelationsstudie. Vägen till realistiska strategier för primär prevention av prostatacancer synes därför lång. Sådana interventioner måste föregås av kraftfulla och framgångsrika satsningar på etiologisk forskning.
1. Tumörbiologi. Framgångsrik screening för tidigupptäckt
av invasiv cancer förutsätter att tumören passerar
ett prekliniskt stadium under vilket den skulle undgått
upptäckt i rutinsjukvården men kan avslöjas genom
ett screeningtest. Dessutom förutsätts att en större
andel av patienterna är kurabla under detta prekliniska stadium
än under det efterföljande kliniska stadiet. I praktiken
innebär detta att patienter kan räddas till livet tack
vare screening om lead-time innefattar den period då tumören
går från ett lokalt till ett (ofta ockult, dvs ännu
oupptäckt) metastatiskt stadium.
Två grupper av patienter har ingen nytta av screening
(figur 3). Den första utgörs
av de dödsfall som inträffar trots screening och som
sålunda måste antas passera till metastatiskt stadium
redan före upptäckt (eller genom diagnos mellan screeningtillfällena
som så kallad intervallcancer). Detta kan innebära
att metastaseringen skett under det upptäckbara prekliniska
stadium som föregår lead-time. I detta fall vore kuration
teoretiskt möjlig genom tätare screeningintervall. Men
det kan också betyda att tumörspridning ägt rum
redan före det upptäckbara prekliniska stadiet, varvid
screeningintervention saknar teoretiska förutsättningar
att påverka dödligheten. En andra grupp av patienter
utgörs av dem som skulle överlevt även i frånvaro
av screening eller dött av interkurrent sjukdom. I fallet
prostatacancer utgör denna senare grupp mellan 50 och 60%
av samtliga patienter.
2. Diagnostiska test. Det ideala diagnostiska testet skall för
det första ha en hög sensitivitet, vilket innebär
att lead-time bland dem som har cancer i prekliniskt skede är
så lång som möjligt. Ju tidigare diagnosen ställs
i det enskilda fallet, desto större är sannolikheten
att tumören upptäcks i ett kurabelt stadium. Skillnader
i lead-time med olika screeningtester avspeglar sålunda
olikheter i sensitivitet. Därutöver kan screeningtestets
sensitivitet variera inom olika undergrupper av den befolkning
som utsätts för screening.
En andra förutsättning är hög specificitet
som leder till ett högt prediktivt värde vid positiv
test. Det prediktiva värdet bestäms av proportionen
mellan sant positiva och falskt positiva fynd. Även små
förändringar i specificitet kan ha dramatiska effekter
på det prediktiva värdet. Medan de psykiska konsekvenserna
av falskt positiva larm är svåra att kvantifiera, så
kan de praktiska medicinska konsekvenserna, och därmed resurskraven,
ofta väl definieras utifrån de ytterligare diagnostiska
insatser som krävs för att utesluta cancer. Vid prostatacancerscreening
kan dessa insatser förväntas vara betydande. En hög
specificitet hos screeningtesten är därför av avgörande
betydelse.
Både sensitivitet och specificitet påverkas av testens
reliabilitet, dvs deras möjlighet att ge samma resultat vid
upprepad mätning. En låg reliabilitet innebär
att distributionen av testresultat sprids/breddas både bland
dem som är friska och bland dem som har preklinisk sjukdom;
medelvärdet i de båda grupperna påverkas däremot
ej. Sänkt reliabilitet leder sålunda till en ökad
överlappning av fördelningen av testresultat mellan
friska och sjuka och därmed till en reduktion av såväl
specificiteten som sensitiviteten.
3. Acceptans och kostnad. Hög sensitivitet och specificitet
hos testen räcker inte för framgångsrik screening;
de måste därutöver ha hög acceptans och helst
innebära låga kostnader. I själva verket bestäms
ett screeningprograms genomförbarhet (feasibility) av en
lång rad faktorer såsom organisation, resurstillgång,
professionell kompetens, relation till andra screeningprogram,
kvalitetskontroller, effektiviteten i uppföljande diagnostik
och behandling mm. En detaljerad diskussion om dessa aspekter
faller utanför ramen för denna korta framställning,
men de finns ingående penetrerade i litteraturen (Cochrane
1971). För de flesta av dem gäller att förutsättningarna
är goda i Sverige.
Kostnaderna för screening är självklart en viktig
faktor i en krympande ekonomi. De har många dimensioner,
alltifrån utgifter för testmetoden och organisationen
till de belopp som krävs för varje räddat liv och/eller
varje ytterligare levnadsår. I fallet prostatacancer förefaller
PSA-testning vara en konkurrenskraftig testmetod ur kostnadssynpunkt.
Men utan dokumentation av nyttan av interventionen kan en kostnad-nytta-analys
inte genomföras.
4. Terapi. Varje screeningprogram har en diagnostisk komponent och en terapeutisk. Redan under de tidiga diskussionerna om principer för screening (Wilson 1968) underströks kravet att det ska finnas en verksam behandling för patienter med den sjukdom som upptäcks vid screening. Kraven på behandling med dokumenterad effekt kräver särskild penetration när det gäller prostatacancerscreening och har emellanåt förbisetts i de senaste årens diskussion.
5. Utvärdering. En randomiserad interventionsstudie är
den ansats för utvärdering av prostatacancerscreening
som bäst motsvarar accepterad vetenskaplig standard. En sådan
studie kräver en jämförelsegrupp av sådana
som inte inviteras till screening för prostatacancer, och
som helst inte heller får tillgång till screeningmetoder
utanför studiens ram. Denna kontrollgrupp kan jämföras
med en eller flera interventionsgrupper. Randomiserade studier
i syfte att kartlägga en eventuell mortalitetsminskning efter
PSA-screening pågår nu både i USA och Europa.
En randomiserad screeningstudie mot prostatacancer är ett
kostsamt och långsiktigt åtagande. Efter den tidpunkt
då prostatacancer diagnostiseras kliniskt i avsaknad av
screening äger dödligheten i sjukdomen rum under en
lång tidsperiod, även om det dominerande antalet dödsfall
inträffar under det första decenniet. Lång uppföljning
är nödvändig om man antar att prostatacancerscreening
leder till upptäckt och kurativ behandling av tumörer
som annars skulle progredierat, metastaserat och orsakat dödlighet,
t ex 10-15 år senare.
Såsom framhållits av bland andra Holland och Stuart är det framför allt fyra aspekter som avgör hur gynnsamma förutsättningarna är för screening mot cancer, nämligen: problemets betydelse; diagnostikens tillförlitlighet och acceptans; behandlingsmöjlighet och kostnader (Horm 1989, Soc styr. Soc styr Cancer incidence in Sweden 1960, 1991).
Ur praktisk synvinkel kan man med nuvarande kunskaper tänka sig tre olika huvudvägar. Den första innebär en rekommendation om allmän screening inom definierade åldersgrupper med lämpliga, preciserade screeningmetoder. En andra strategi vore att rekommendera en eller flera randomiserade studier för att utvärdera screeningens totala effekter på mortalitet, morbiditet, vårdkostnader m.m. Det tredje och sista alternativet innebär att man i stället för storskaliga randomiserade studier föreslår ökad forskning i syfte att klarlägga och förbättra screeningens förutsättningar på olika sätt.
Dessa tre handlingsalternativ diskuterades inom en utredningsgrupp vid SBU (Statens Beredning för Urvärdering av Medicinsk Teknologi) och föreligger i form av en rapport publicerad 1995 (SBU-rapport 126, 1995). En rekommendation om allmän screening mot prostatacancer är inte aktuell. Skälet är att screeningens effekter hittills inte dokumenterats i någon randomiserad studie. Enighet råder om att randomiserade screeningstudier bör ligga till grund för detta ställningstagande. Det andra alternativet, en rekommendation om randomiserade screeningstudier i Sverige, innebär vissa risker. Det finns de som hävdar att dessa risker är så stora att det föreligger risk för att man gör mer skada än nytta och tycker därför att man av etiska skäl inte bör genomföra sådana studier. Andra menar att riskerna är betydligt mindre avseende negativa effekter av behandlingsinsatser, överdiagnostik och överbehandling varför man redan startat sådana studier i flera länder i Europa, bl a i Göteborg i Sverige. Det tredje handlingsalternativet innebär en intensiv satsning på att utvärdera och förbättra diagnosmetoderna och att minska risken för överbehandling genom säkrare prognostisering i det enskilda fallet. Vidare måste effekterna av tidig radikal behandling dokumenteras i randomiserade studier. I förberedelsearbetet för eventuella framtida fullskaliga randomiserade screeningstudier ingår också en utförligare penetrering av kostnader och organisatoriska aspekter.
Den SBU-utredning som publicerades 1995 är under uppdatering i ljuset av de senaste årens kunskapsutveckling.
Det finns flera faktorer som talar för att screening av denna speciella högriskgrupp är mera motiverad än allmän screening. Dels medför den höga förekomsten av sjukdomen inom gruppen att andelen män som kan tänkas ha nytta av screeningen är större, dels medför den lägre åldern vid diagnos av den ärftliga sjukdomsformen att det är fler levnadsår som kan vinnas, och sist, men inte minst, måste oron för prostatacancer hos män med ärftlig belastning beaktas och deras behov av aktiva åtgärder tillgodoses (Bratt 2000) (se avsnitt om Hereditet och Omgivningsfaktorer).
En svensk arbetsgrupp håller för närvarande på att ta fram nationella riktlinjer för hur ärftlig benägenhet för olika cancerformer bör handläggas. Författarna till kapitlet om ärftlig prostatacancer menar att män med två eller fler nära släktingar med prostatacancer (två bröder, far och farbror, far och farfar, bror och morbror, bror och morfar) bör rekommenderas årliga kontroller med PSA och prostataundersökning (rektalpalpation) hos urolog (referens). Kontrollerna bör påbörjas vid cirka 50 års ålder (dock inte senare än 5-10 år före den tidigaste diagnosåldern i släkten) och, om kontrollerna utfallit normalt, avslutas vid 70 års ålder.
Emellertid gäller samma riktlinjer för denna grupp av patienter med äftlig benägenhet för prostatacancer som för övriga män som önskar få utrönt om de har en prostatacancer, dvs undersökning med rektalpalpation och PSA bör ske först efter att patienten informerats (gärna skriftligt) om den osäkerhet som råder vid behandlingsval samt de negativa effekter behandlingen kan medföra efter ev. upptäckt av prostatacancer.
För en utförlig beskrivning av tumörbiologin vid prostatacancer hänvisas till APPENDIX: "The Biological Nature of Prostate Cancer" (pdf-fil, använd bakåtknappen får att komma tillbaka till detta dokument).
Vår kunskap om prostatacancer är fortfarande ytterst fragmentarisk även om de senaste årens forskning givit mycken ny information. Prostatakörteln tillhör anatomiskt, tillsammans med sädesblåsorna och bitestiklarna, de accessoriska könskörtlarna. De har alla utvecklats ur samma embryologiska anlag, och är alltså nära relaterade, vilket är notabelt då cancer endast förekommer i prostata. Varför cancer i sädesblåsorna eller bitestiklarna förekommer så extremt sällsynt är okänt.
Utveckling och lokalisation av prostatacancer är anatomiskt inte jämnt fördelat i körteln. Cancer uppstår oftare från celler i periferin (perifera zonen; cirka 70% av all prostatacancer) jämfört med de centrala delarna (transitionszonen) (McNeal 1965, McNeal 1991, Häggman 1993). Benign prostatahyperplasi (BPH) däremot utgår endast från transitionszonen (McNeal 1988). Adenocarcinom är den vanligaste förekommande tumörformen emedan småcellscancer och carcinoid eller carcinoidliknande tumörer motsvarar mindre än 1 procent av all prostatamalignitet (Murphy 1994).
Det föreligger en kraftig diskrepans mellan prevalens av accidentellt diagnostiserade adenocarcinom och incidens av klinisk, symtomgivande prostatacancer. Trots morfologisk likhet mellan dessa tumörer har man försökt att särskilja två olika former av adenocarcinom med skild metastaseringspotential. I princip är dock alla adenokarcinom dödande med förmåga till metastasering och obegränsad tillväxt. Alla morfologiskt tydliga adenocarcinom ska per definition ha passerat induktionsfasen, vara malignt transformerade och alltså befinna sig i fasen av tillväxt. I denna fas kan man teoretiskt tänka sig att morfologiskt oskiljbara adenocarcinom kan representera två olika fenotyper med skilda målceller eller avvikande somatiska genetiska förändringar (vilket det ännu saknas molekylärgenetiskt stöd för). Sammantaget antas de i princip representera en och samma form av prostatacancer men med olika tillväxtpotential (se nedan). I de allra flesta fall tycks prostatacancer proliferera mycket långsamt vilket innebär liten risk för metastasering. Många av dessa tumörer hinner därför ej bli kliniskt manifesta och/eller relevanta då patienten dör av andra sjukdomar innan prostatacancern gör sig märkbar. I några fall ses en hög proliferationshastighet vilket snabbt leder till patientens död. De olika hastigheterna varvid prostatacancer utvecklas har av vissa tolkats som att det föreligger olika typer av adenocarcinom. Andra hävdar däremot motsatsen och menar att de olika proliferationshastigheterna är orsakade av yttre faktorer som är kvalitativt och kvantitativt unika för varje fall (Murphy 1994).
Meningarna går också isär huruvida cancer in situ (PIN; Prostatisk Intraepithelial Neoplasi) är ett förstadium till adenocarcinom. Ett flertal studier har dock kunnat visa att det är sannolikt att PIN, ibland via ett intermediärt stadium, övergår i minimala adenocarcinom.
Denna typ av vävnad uppträder ofta multipelt i den perifera delen av prostata och som histologiskt kännetecknas av intraacinärt lokaliserade atypiska celler som ersätter det normala prostataepitelet. Denna "cancer på platsen" har ej invaderat omkringliggande stödjevävnad (stroma) eller blodkärl och saknar därför möjlighet till spridning utanför prostata eller metastasering (Murphy 1994).
Ärftliga faktorer tycks spela en viss roll för utveckling av prostatacancer hos en begränsad grupp av patienter. En hereditär form av prostatacancer redovisades av amerikanska forskare i början på 1990-talet (Cannon 1982, Carter BS 1992). De uppskattade att 9% av all prostatamalignitet orsakades av autosomalt dominant nedärvning, och så mycket som 43% av prostatacancer hos män under 55 års ålder. Sjukdomsrisken för anlagsbärare uppskattades till 88% fram till 85 års ålder. En upp till 3-faldig ökning av risken för prostatacancer föreligger hos bröder till patienter med prostatacancer (Woolf 1960, Carter BS 1992, Grönberg, 1996). Uppföljande svenska studier har bekräftat att prostatacancer var tre gånger så vanligt bland fäder och bröder till patienterna som bland fäder och bröder till de män som inte hade sjukdomen (Bratt, 1999). Hösten 1996 lokaliserades en gen (HPC1) till den långa armen av kromosom 1 som svarade för den ärftliga benägenheten för sjukdomen i en tredjedel av de släkter med ärftlig prostatacancer som undersökts (Smith 1996). Under 1998 publicerades en rapport om ytterliggare en prostatacancer-gen på kromosom 1 (Berthon 1998), och en annan rapport som mycket starkt talar för att det finns en sådan gen (HPCX) även på X-kromosomen (Xu 1998). Ännu i oktober 1999 har ingen av de två senare generna identifierats. Bröstcancergenerna BRCA1 och BRCA2 ger en viss ökning av risken för prostatacancer, om än inte så mycket som de ovan nämnda prostatacancer-generna. Åldern vid diagnos av ärftlig prostatacancer är i genomsnitt cirka 7 år lägre än vid icke ärftlig prostatacancer (Bratt 2000), men i övrigt skiljer sig förloppet av den ärftliga formen sannolikt inte mycket från den icke ärftliga (Bratt 2000). Sjukdomsförloppet är emellertid otillräckligt undersökt, och skillnader kan finnas beroende på vilken gen, som är inblandad i en viss släkt. Det faktum att ärftlig prostatacancer drabbar yngre män innebär i sig att risken att avlida i sjukdomen är större för patienter med den ärftliga formen än för prostatacancerpatienter i allmänhet. Inga data tyder ännu på att ärftliga faktorer skulle medverka till induktion av prostatacancer hos flertalet tumörfall. Större betydelse tycks däremot omgivningsfaktorer (miljön) ha (se tidigare avsnitt om etiologi och patogenes). Mortaliteten är i allmänhet relaterad till grad av ekonomisk utveckling. Hög mortalitet ses t ex i USA och Norden medan det motsatta förhållandet ses i t ex Egypten och Mexiko. Japan är ett intressant undantag med mycket låg mortalitet i prostatacancer. Skillnaden mellan USA och Japan kan inte tillskrivas genetiska faktorer, eftersom japanska män efter inflyttning till USA eller Hawaii antar mottagarlandets höga incidens (Haenszel 1968). Förändringen i incidens uppträder dock först i andra generationen vilket antyder att expositionen för dessa hittills okända miljöfaktorer sker tidigt i livet.
Prostatacancer tros uppstå ur det differentierade acinära sekretoriska epitelet. En grov uppskattning ger vid handen att detta epitel byggs upp av i storleksordningen 10 miljoner celler. Då adenocarcinom i prostata är tämligen vanligt följer att dessa epitelceller måste vara unikt benägna till malign transformation. Det är paradoxalt att denna förmodade stora känslighet för malign transformation som regel inte åtföljs av särskilt elakartat kliniskt uppträdande. En intressant egenskap hos vissa målceller i prostata är deras förmåga att differentieras till en neuroendokrin fenotyp (Abrahamsson 1999, di Sant'Agnese 1992). Neuroendokrin differentiering är allmänt förekommande vid prostatacancer och tycks vara omvänt korrelerad till differentieringsgrad. Det är möjligt, om än inte bevisat, att den neuroendokrina differentieringen har betydelse för tumörens fortsatta proliferation / progression. Även etableringen av metastaser kan i större eller mindre grad vara beroende av, via parakrina mekanismer, neuroendokrina produkter. Som stöd för denna tes har det visats att metastaser i lymfkörtlar och benvävnad kan producera neuroendokrina hormon (Abrahamsson 1987). Då differentieringsgraden är kopplad till neuroendokrin differentiering kan bestämning av dessa faktorer ha diagnostiskt/prognostiskt värde. Neuroendokrina peptider kanske också kan användas terapeutiskt för att störa eventuella parakrina system och därmed intervenera i tumörens progression och proliferation (di Sant'Agnese 1992).
Prostatakörteln är ett starkt androgenberoende organ. Med immunhistokemi kan man man påvisa en utbredd förekomst av androgenreceptorer (AR) i såväl stroma som sekretoriskt epitel (Brolin 1992). Regleringen av uttrycket för många proteiner producerade av prostata som t ex prostataspecifikt antigen (PSA) har visats vara starkt beroende av androgen. Inverkan från androgen är avgörande för såväl den tidiga utvecklingen av prostata som för vidmakthållande av dess normala funktioner. Eunucker, dvs män med tidigt bortfall av androgen, utvecklar aldrig prostatacancer, vilket troligen beror på atrofi av målcellerna (Zuckermann 1936). I likhet med den normala prostatakörteln uppvisar också adenocarcinom ett generellt androgenberoende för sin proliferation. Detta faktum ligger till grund för de vanligaste kirurgiska och farmakologiska metoderna för behandling av skelettmetastaserande prostatacancer, som alla syftar till att avlägsna tillgången på androgen. Med denna typ av behandling uppnås effekt i form av tumörreduktion i cirka 80 procent av fallen. Dock uppstår med tiden recidiv bestående av cancerceller som är androgenrefraktära, dvs celler som ej längre är beroende av androgen och som följaktligen inte svarar på antiandrogen behandling eller kastration. Uppkomsten av denna celltyp är troligen ett resultat av progression och selektion till en celltyp som har förmåga till proliferation utan närvaro av androgen. Vad som händer med androgenreceptorns struktur och funktion under denna progression är inte klarlagt; ej heller till vilken grad androgenoberoende celler uttrycker genen för androgenreceptorn. Amplifiering av AR tycks vara en möjlig mekanism för progress i en miljö med reducerad androgen-stimulering (Visakorpi 1995). Tidigare hypotes om att mekanismen för androgenoberoende beror på inaktivering av receptorn till följd av mutation av dess gen har ej verifierats; mutationer av genen har inte visats inaktivera receptorfunktionen (Newmark 1992). Däremot kan vissa mutationer i AR medföra att receptorn kan stimuleras av andra steroidhormon än testosteron (Taplin 1995). Skador på DNA hos androgen-receptorgenen tycks allmänt vara mindre vanligt vid prostatacancer jämfört med andra adenocarcinom som t ex grovtarmscancer (Schoenberg 1994). I prostata vet man att androgenblockad inducerar apoptos medan glukokortikoider undertrycker apoptotiska tendenser (Thompson 1994). En faktor som tycks vara involverad i effekten av bortfall av androgen är "Transforming Growth Factor Beta" (TGF-beta) som troligen verkar som en parakrin signal för att inducera apoptos. Även bcl-2 har troligen sin plats vid prostatacancer. Det har visats att nivåerna av bcl-2 ökar då tumören blir hormonrefraktär.
Undersökningar av förekomst av onkogener och deras eventuella betydelse för prostatacancer befinner sig än så länge i sin linda. Studier av ras i humana system har visat att det, till skillnad från situationen i råtta och mus, krävs andra mutationer än enbart muterad ras för att åstadkomma en malign transformation. Dessutom tycks mutationer i ras vara mycket ovanliga och denna onkgen har troligen mycket lite betydelse för prostatacancer (Konishi 1992, Anwar 1992). Tumörsuppressorgenen p53 är i normala celler tyst. Först vid en DNA-skada aktiveras genen och syntesen påbörjas av proteinet p53, vilket fungerar som en transkriptionsfaktor med förmåga att stoppa cellcykeln. Denna process sker troligen i synergi med andra faktorer. När skadan är reparerad försvinner proteinet p53. Om skadan inte går att reparera kan p53 proteinet istället inducera apoptos (reglerad celldöd). Mutationer i p53 resulterar ofta i ett protein med defekt funktion som ackumuleras i cellkärnan. I prostata återfinns inte muterad p53 i PIN eller i små, högt differentierade adenocarcinom. Istället tenderar p53 att mutera i sena kliniska stadier av lågt differentierad cancer (Navone 1993). Hos patienter med metastaser påvisades muterad p53 i cirka 10-20 procent av fallen. Ofta sågs mutationer i både primärtumör och dottersvulstrar, ibland endast i metastaserna. All information talar för att mutation av p53 är ett sent uppträdande fenomen som eventuellt kan ha betydelse för cancerns sena proliferation (Bookstein 1993). Tumörbiologiskt kan frånvaro av funktionellt p53 möjligen leda till en form av genetisk instabilitet som i sin tur resulterar i DNA aneuploidi. Detektion av ackumulering av defekt p53 protein i cellkärnan kan eventuellt utnyttjas kliniskt för diagnos och prognos.
Man delar in kromosomabberationer i tre kategorier:
En form av mutationer innebär att delar av kromosomer kan försvinna eller flyttas från en kromosom till en annan. Dessa s k kromosom- abberationer uppträder regelmässigt i tumörer. Ett klassiskt exempel är Philadelphia kromosomen Ph1 som karakteriseras av en förkortning av den långa armen på kromosom 22. Ofta återfinns denna del av kromosomen på kromosom 9. Närvaro av Ph1 ses i en majoritet av fall med kronisk myeloisk leukemi. Ett annat exempel är den tidigare diskuterade genen bcl-2 , som ursprungligen identifierades genom sin association med en translokation av en bit av kromosom 14 till kromosom 18. Därvid förenas bcl-2 med en av generna för den tunga immunoglobulinkedjan. Denna form av förändring är ofta temporär och förs sannolikt ej vidare i en cellinje. Med utvecklandet av en lång rad nya tekniker inom cytogenetiken har vår kunskap om kromosomabberationer vid prostatacancer ökat markant. Mycken ansträngning har lagts på att försöka utröna om vissa specifika abberationer förekommer i signifikant frekvens. Man har då kunnat visa att deletioner i någon av kromosomerna 8, 10, och 16 är mycket vanliga vid prostatacancer (Carter BS 1990, Bergenheim, 1991, Kunimi 1991, Lundgren 1991). Antalet deletioner var signifikant relaterat till såväl tumörgrad som tumörstadium. Vidare har man funnit att vid lokaliserad prostatacancer förekommer deletioner huvudsakligen i kromosomerna 8p och 16q medan metastaser uppvisar deletioner i kromosom 10p (Bergenheim 1991) Intressant är att lokaliserad prostatacancer med deletioner i kromosom 10p ofta är associerad med dålig prognos. Lokalisationen av deletionen i kromosom 8p kan tala för att viktiga suppressorgener förekommer i locus 21-22 på denna kromosom (Bova 1993). Vidare kan deletioner i kromosom 16q resultera i att genen för E-cadherin avlägsnas. Detta protein tros vara ansvarigt för vidhäftningen mellan normala celler och frånvaro av E-cadherin kan visa sig ha stor betydelse för en tumörs metastatiska potential.
Utöver malignitesgradering och klinisk stadieindelning av prostatatumörer pågår en cytogenetisk och molekylärgenetisk teknikutveckling som förhoppningsvis ytterligare skall förbättra möjligheterna till karaktäristik av prostatacancern och därmed ge underlag för bättre prognostisering och optimering av behandlingsstrategier. En "Reversed Transcriptase Polymerase Chain Reaction" (RT-PCR) metod kan påvisa PSA-producerande celler i blodbanan eller benmärg som då antas representera cirkulerande mikro-metastaser. Metoden är fortfarande inte utvecklad men metodutveckling och kliniska studier är påbörjade i Sverige och utomlands.
De flesta fall av prostatacancer upptäcks på grund av vattenkastningsbesvär i form av trög stråle, igångsättningssvårigheter, trängningar, nykturi och ibland urinstopp. Dessa symtom är alltså desamma som vid godartad prostataförstoring. En del patienter (cirka 20%) söker dock med symtom förorsakade av spridning av tumören. Eftersom denna i första hand sker till skelettet är det vanliga symtomet skelettsmärtor, ofta lokaliserade till ryggen eller höftregionerna. Ibland flyttar sig smärtan mellan olika kroppsdelar. Spridning till ryggraden kan ibland också förorsaka förlamningar. En del patienter med riklig spridning till skelettet har endast allmänsymtom i form av trötthet, anemi eller feber, vilket kan försvåra diagnostiken. Ett ökande antal fall av prostatacancer upptäcks av en tillfällighet i samband med klinisk prostataundersökning (hälsoundersökningar eller liknande), vid prostatakirurgi på grund av prostatahyperplasi eller genom - i en allt ökad omfattning - analys av prostataspecifikt antigen (PSA) i serum. Under senare år har ett ökat användande av PSA-provet i Sverige, liksom i övriga västvärlden, fått en allt större betydelse för påvisande av prostatacancer och förklarar en stor del av det ökade antalet nydiagnosticerade fall årligen. I Sverige har antalet PSA-prov fördubblats vid en jämförelse 1993 med antalet prov 1998 som var närmare 260.000! Patienter som upptäcks tidigt, ofta utan symtom, har en god prognos medan däremot patienter som vid diagnostillfället upptäcks ha en spridd tumör har dålig prognos med en medelöverlevnad på 2 - 3 år.
Utredningen bör alltid individualiseras med hänsyn till patientens ålder och allmäntillstånd samt till den behandlingsform som kan bli aktuell. Den bör skötas av urolog eller urologiskt utbildad kirurg. Det är viktigt att all utredning av prostatacancer bör eftersträva, förutom morfologisk verifikation av diagnos, en adekvat kategorisering av tumörutbredning som underlag för optimal behandling men också onödiga, kostsamma och för patienten påfrestande undersökningar. Hos en åldrig man utan symptom, i fall där ingen behandling kommer ifråga, kan man överväga att avstå från cytologisk/histologisk verifikation - i så fall i samråd med patienten. Beslutet måste då dokumenteras i journalen. Om kurativ behandling överväges bör man efter genomförd utredning kunna ange tumörens differentieringsgrad enligt Gleason index och WHO (se nedan), samt kunna ange ett kliniskt tumörstadium enligt TNM-systemet.
Idag rekommenderas i Sverige att tumörgrad enligt Gleason ska anges i första hand, ev. i kombination med WHO (som flertalet kliniker och patologer använder som "referensram" efter att har varit gängse standard under lång tid). I den vetenskapliga litteraturen har tumörklassifikation enligt Gleason kommit att inta en central roll vid val av behandling, prognos mm vid prostatacancer (se avsnitt om "Morfologisk Diagnostik"). Om annan form av behandling planeras bör utredningen inskränkas till de diagnostiska åtgärder som är viktiga för ställningstagande till behandlingsform, om inte patienten ingår i en vetenskaplig studie då protokollet får styra utredningen. Nedan följer en beskrivning av de tre etablerade diagnostiska metoderna vid prostatacancer, nämligen (i) rektalpalpation, (ii) transrektal ultraljudsundersökning av prostata, och (iii) bestämning av PSA-halt i serum, samt hur dessa kombineras med morfologisk diagnostik (figur 3). I princip ska misstanke om prostatacancer pga förhöjda serumnivåer av prostataspecifikt antigen (PSA), rektalpalpation eller fynd vid radiologiska undersökningar leda till punktion av prostata för morfologisk diagnostik. Ultraljudsteknik ger möjligheter att mer exakt och under ögats kontroll rikta provtagningen till misstänkta områden (se avsnitt om transrektalt ultraljud). Det är viktigt att diagnostik och utredning är adekvat enligt ovan, exempelvis en äldre man med en lokalt avancerad tumörutbredning kan med fördel morfologiskt diagnostiseras med hjälp av en finnålsbiopsi och vid fynd av generalisering behöver ytterligare kategorisering av tumörutbredningen ej genomföras.
Prostatakörteln kan undersökas med fingret via ändtarmen, s k rektalpalpation. Hårda partier i den normalt fasta, elastiska körteln ger misstanke om cancer. Uttalad asymmetri eller ojämna partier liksom diffus avgränsning av körteln mot omgivningen är mer svårvärderade ur tumörsynpunkt. De flesta tumörer är belägna i den perifera zonen i bakre delen av prostata och är därför teoretiskt möjliga att palpera. Tumörer som utgår från främre och djupare belägna delar av körteln (transitions- och centralzons-tumörer) kan ej upptäckas i tidigt stadium med palpation. Dessa tumörer uppskattas till 20 - 30% av all prostatacancer (McNeal 1969). Tumörer med mer diffust växtsätt upptäckts ej heller med palpation.
Rektalpalpation är en enkel och billig undersökning, men den är subjektiv och kräver god erfarenhet (Varenhorst 1993). Om undersökaren följer en viss rutin vid rektalpalpationen blir de insamlade resultaten mer korrekta och variabiliteten mindre. Metodens möjlighet att upptäcka tumörer är begränsad. Resultat av rektalpalpation som enda diagnostiska metod för prostatacancerscreening har påvisat cancer hos 0,8 - 2,4% av screenad population (Varenhorst 1992, Gustafsson 1992). Screening med enbart rektalpalpation missar 30 - 50% av prostatacancer i jämförelse med screening baserat på transrektalt ultraljud och/eller PSA (Lee 1988, Mettlin 1991, Gustafsson 1992, Catalona 1994). Det finns också belägg för att det främst är mindre tumörer, där chans till kurativ behandling är stor, som ej upptäcks med enbart rektalpalpation (Gustafsson 1992). Av tumörer som upptäckts vid screening med rektalundersökning av prostata och går till operation befinns minst hälften redan ha växt igenom kapseln varför dessa patienter inte säkert kan erbjudas kurativ behandling (Thompson 1984, Chodak 1989, Goldenberg 1996). Screening med enbart rektalpalpation har således en för låg känslighet för att upptäcka cancer i tillräckligt tidigt stadium. Dessutom är utfallet av cancer i förhållande till antal misstänkta fall relativt lågt då cancer ej kan verifieras hos drygt 2/3 av de patienter som går vidare till biopsi. Det positiva prediktionsvärdet är således endast cirka 30%. Den låga diagnostiska säkerheten genom initialt falskt positivt fynd ger patienten en hög psykologisk belastning och medför höga kostnader för sekundär diagnostik (Pedersen 1990). Sammanfattningsvis är rektalpalpation en enkel och billig undersökning, men subjektiv med låg diagnostisk känslighet och säkerhet (låg sensitivitet och specificitet). Emellertid ska ett positivt fynd vid rektalpalpation leda till fortsatt diagnostik med transrektal ultraljudsundersökning och vävnadsprovtagning enligt de riktlinjer, som finns angivna under rubriken "Kliniska Riktlinjer - Prostatacancer".
Transrektal ultraljudsundersökning (TRUL; ultraljudsundersökning via ändtarmen) utföres genom att en ultraljudsgivare införes i ändtarmen. Närheten till prostatakörteln medger en detaljerad bild av körtelns kontur, dess inre arkitektur och närliggande strukturer, särskilt sädesblåsor och tarmvägg. Olika delar av körteln har olika ekotäthet. I den perifera körtelvävnaden som normalt är homogent grå kan avvikande områden lätt identifieras. Inom körtelns centrala delar däremot är ultraljudsstrukturen normalt mer heterogen varför sjukliga förändringar där kan vara svåra eller omöjliga att upptäcka (Lee 1985, Norming 1994). Utöver analys av körtelns ekomönster medger TRUL också volymbestämning av prostata vilket kan utnyttjas vid bedömning av förhöjda PSA-värden (se "PSA-densitet; PSAD). En undersökning inkluderande ultraljudsvägledd provtagning från prostata är relativt resurskrävande och tar cirka 15 - 20 minuter i anspråk. Metoden kräver lång inlärningstid för tumördiagnostik och utföres av speciellt utbildad urolog eller röntgenolog. Transrektal ultraljudsundersökning av prostata har sitt största värde i kombination med biopsier (Norming 1994). Dessa är direkt riktade antingen mot synliga förändringar eller utföres som s k systematiska biopsier. I detta senare fall används ultraljud för att systematiskt kartlägga körteln med hjälp av 4, 6 eller fler jämnt fördelade biopsier. Denna teknik har stort värde vid skattning av tumörvolymen vid tidigare diagnostiserad prostatacancer men är också tänkbar för tidig diagnostik främst i fall med normal rektalpalpation och TRUL men förhöjda PSA-värden i serum. Prostatacancer visar sig som lågekogena (svarta) områden eller är isoekogen, dvs. kan ej skiljas från omgivande vävnad (Lee 1985, Dähnert 1986). Lågekogena förändringar kan också ses vid godartad förstoring (BPH), ärrbildning och inflammation och är således inte ett cancerspecifikt tecken (Hamper 1991). Av all prostatacancer utgår 70% från körtelns perifera zon (McNeal 1969). Cancer som uppkommer i den s k "transitionszonen" (området kring urinröret varifrån godartad prostataförstoring utgår) kan vanligtvis inte upptäckas med TRUL (Cooner 1990, Terris 1991, Gustafsson 1992). Detta gäller särskilt vid samtidig godartad prostataförstoring (Torp-Pedersen 1989) Tumörer i "transitionszonen" kan ofta inte heller upptäckas med rektalpalpation utan diagnostiseras vid vävnadsanalys efter operation för en förmodad godartad prostataförstoring. Denna zon är primär lokalisation för 20 - 30% av all prostatacancer (McNeal 1969). Med TRUL och vid behov riktad punktion upptäcks 50 - 100% fler tumörer än med enbart rektalpalpation och en större andel av detekterade tumörer är av lågt, kliniskt stadium, dvs potentiella kandidater för kurativt syftande behandling ( Lee 1988, Cooner 1990, Mettlin 1991, Gustafsson 1992, Catalona 1994). Positivt fynd vid TRUL har liksom rektalpalpation och PSA lågt positivt prediktionsvärde för cancer (Lee 1988, Mettlin 1991, Gustafsson 1992). Biopsifrekvenserna är i hittills publicerade screeningstudier höga. Omkring 3/4 av alla fynd som leder till biopsi är falskt positiva (Norming 1994). Transrektal ultraljudsundersökning av prostata som primärt screeninginstrument skulle kräva stora resurser. Dess företräde ses i första hand inom kompletterande diagnostik av prostatacancer i kombination med biopsi och efterföljande histopatologi.
Immunkemisk analys i serum av prostataspecifikt antigen (PSA) har varit kommersiellt tillgängligt sedan 1986. Analysen, dvs. bestämning av PSA i serum, är idag den enskilt mest betydelsefulla metoden för diagnostik av prostatacancer, men också för uppföljning och utvärdering av behandling vid prostatacancer (Oesterling 1991). Serum-bestämning av PSA har sedan drygt 10 år tillbaka ersatt sura fosfataser (prostata-specifikt surt fosfatas, eller PAP) för diagnostik och monitorering av tumörsjukdomen. PSA uppvisar nämligen en högre sensitivitet och återspeglar bättre sjukdomens progress respektive regress efter olika behandlingsformer (Oesterling 1991).
Prostataspecifikt antigen (PSA) bildas i prostatas körtelepitelceller och beskrevs som ett vävnadsspecifikt protein till skillnad från sura fosfataser (PAP) redan i början 1970-talet (Ablin 1970). Efter rening och karakterisering av proteinet från prostata av Wang och medarbetare etablerades namnet prostata-specifikt antigen (PSA) 1979 eftersom dåtidens biologiska metoder inte kunde identifiera PSA i något annat organsystem (Wang 1979). Emellertid har man senare kunnat påvisa låga koncentrationer av PSA i bl.a. periurethrala körtlar, endometrium, bröst- och njurtumörer (Diamandis 1997). I början på 1980-talet kunde PSA påvisas i serum och att den genomsnittliga serumkoncentrationen var högre hos män med godartad prostataförstoring (benign prostatahyperplasi eller BPH) och vid prostatacancer jämfört med friska män med normal prostatastorlek (Wang 1979).
Prostataspecifikt antigen (PSA) bildas - som tidigare nämnts - inte bara vid sjukdomar i prostata utan också i normalt körtelepitel hos friska, unga män. Emellertid har få studier gjorts på unga, friska män avseende PSA-nivåer i serum. I en studie omfattande 100 män mellan 25 och 35 år fann man att medelnivån på PSA i blod var 0,85±0,11 ng/ml (intervall: 0,1-2,2) (Simak 1993). I en kohortstudie av män mellan 40 och 79 år korrelerade PSA med ålder och prostatavolym (Oesterling 1993). Med ledning av resultat från denna studie har man konstruerat åldersspecifika referensintervall för PSA, som dock ej har accepterats för användning i klinisk praxis (se Tabell 5).
Den ökning av PSA i serum som ses vid stigande ålder kan således förklaras med att vid en allt större prostatavolym finns fler PSA-bildande epitelceller och därigenom en ökad produktion av PSA.
Det är viktigt att utesluta icke-cancerrelaterade orsaker till förhöjt värde av PSA i serum.
Akut prostatit orsakar i regel kraftigt förhöjda PSA-nivåer (Murphy 1994); sannolikt kan även exacerbationer av kronisk prostatit orsaka en viss PSA-stegring (Yuan 1995). Vid klinisk misstanke om inflammation i prostata bör man därför antibiotikabehandla patienten först varefter ett PSA-prov tages tidigast fyra veckor efter avslutad behandling (Polaschik 1999). Detta gäller också andra former av akuta infektioner i nedre urinvägar.
Akut urinretention är ytterliggare en orsak till förhöjda PSA-nivåer i serum (Yuan 1995). Man bör därför vänta minst två dygn efter det att kateter satts innan PSA-prov tages.
Ejakulation tycks ha en liten effekt på PSA hos yngre män (Simak 1993). Däremot bör äldre män helt avstå från sexuell aktivitet 48 timmar före PSA-provtagning (Heidenrech 1997).
Rektalpalpation ger inte någon kliniskt signifikant stegring av PSA i serum (Chybowski 1992, Crawford 1992), däremot olika typer av kirurgisk manipulation av prostata som biopsier, transurethral och öppen prostatakirurgi ; möjligen också cystoskopi beroende på instrumenteringens omfattning och traumatisering av prostatiska urethra (Yuan 1995). I dessa fall bör man därför vänta en månad efter manipulation innan bestämning av PSA.
Fysisk aktivitet typ cykling har i enstaka studier påvisat trefaldig stegring av PSA (Oremek 1996). Andra studier har emellertid inte visat någon påtaglig stegring av PSA vare sig efter cykling (Safford 1996), eller efter annan fysisk aktivitet (Björk 1998).
Finasteridbehandling vid behandling av BPH ger i regel sänkta PSA-nivåer i serum (Pannek 1998). Efter sex månaders behandling halverades PSA-nivåerna; däremot påverkas inte relationen mellan de olika molekyära formerna av PSA i serum, dvs. kvoten mellan fritt och bundet PSA, se avsnitt om "Förbättrade PSA-metoder för tidig diagnostik av prostatacancer".
Eftersom PSA är vävnadsspecifikt och inte cancerspecifikt, förekommer förhöjd halt av PSA i serum hos en stor andel patienter med benign prostatahyperplasi (BPH) men också vid andra sjukliga tillstånd i prostata som akut bakteriell prostatit. Med en arbiträr övre gräns för normal PSA-halt i serum på 4 ng/ml, som är den vanligtvis rekommenderade övre gränsen för normala värden, påvisas förhöjd PSA-halt i 30 - 50 procent av de undersökta männen med histopatologiskt verifierad BPH (Oesterling 1991). Flertalet män med BPH visar emellertid endast en blygsam ökning av PSA-värdet. PSA-halter större än 10 ng/ml förekommer endast i drygt 10 procent av de undersökta patienterna med BPH. Dessutom förekommer inte förhöjda PSA-halter vid alla prostatatumörer. I amerikanska screeningundersökningar för prostatacancer där de tre diagnostiska metoderna, rektalpalpation, transrektal ultraljudsundersökning (TRUL) och PSA användes, skulle 30 - 45 procent av prostatacancerpatienterna missats om gränsen satts vid 4 ng/ml och PSA använts som enda diagnostiska test (Oesterling 1991).
PSA-halt i serum är relaterad till tumörvolym hos patienter med obehandlad prostatacancer, dsv ju större tumörvolym ju högre PSA-halt i serum (Stamey 1987). PSA-läckage till blodbanan är betydligt större från cancerös vävnad än normal eller hyperplastisk prostata. Ett närmast tiofaldigt ökat PSA-läckage till blodbanan vid prostatacancer jämfört med BPH förklarar varför serumbestämning av PSA kan användas som diagnostisk test vid prostatacancer (Stamey 1989). Vid prostatacancer är PSA-produktionen i tumörcellerna i regel lägre än i normala celler (Stamey 1993). Ökningen av serum-PSA-koncentrationen vid prostatacancer antas därför bero på ett ökat läckage av PSA från tumörvävnad till blodbanan. Detta läckage av PSA till blodbanan förklaras i sin tur av en relativ ökad täthet av cancerceller i tumören, destruktion av basalmembranet och ökad proteolytisk aktivitet. En ökad dedifferentiering av tumörarkitekturen förhindrar dessutom sekretion av PSA till körtellumen. Slutligen kan en ökad cellulär omsättning vid prostatacancer, jämfört med normal prostata och BPH, bidra till ökad PSA-halt i serum. För att PSA ska vara kliniskt användbart som tumörmarkör för prostatacancer måste den benigna prostatahyperplasins inflytande på PSA-värdet vara känt. Det finns tyvärr ingen strikt korrelation mellan mängden hyperplastisk prostatavävnad (BPH-volym) och PSA-halt i serum. Detta förklaras av att BPH uppstår genom proliferation av såväl epiteliala celler, glatta muskelceller som fibroblaster och inte bara de PSA-producerande körtelkomponenterna (Partin 1990).
PSA kan användas för tidigupptäckt av prostatacancer i exempelvis screeningundersökningar men även vid regelrätta hälsokontroller av symtomfria män. Detta är ingenting som i dag kan rekommenderas, eftersom det inte visats att tidigupptäckt av prostatacancer sänker dödligheten i sjukdomen. PSA bör därför användas som ett diagnostiskt test och komplement hos män som har antingen symtom eller misstänkta palpationsfynd.
De tre diagnostiska metoderna rektalpalpation, transrektalt ultraljud och PSA kan var för sig eller i kombination användas för tidig diagnostik av prostatacancer. Positivt prediktivt värde för de tre enskilda metoderna är 25 - 35% men kan ökas till 60% genom kombination av de olika metoderna. Bestämning av PSA-halt i blod är därför som enda metod ej tillräcklig vid screening för prostatacancer pga dess begränsade specificitet. Stora ansträngningar har därför lagts ner på metodförbättringar vad beträffar cancerspecificitet hos PSA. Observation under senare år har visat att man vid tumörer ser en snabbare stegring av PSA-halt i blod över tid än hos patienter med BPH, s k PSA-velocity (Carter 1992). Genom att mäta PSA-koncentrationen vid upprepade tillfällen över tid kan man identifiera de män vars PSA-värden ökar snabbt och indikerar prostatacancer. Denna metod skulle ge möjlighet att tidigare i förloppet upptäcka individer med maligna tumörer i prostata. Vad som gör denna metod mindre effektiv är att det normalt finns en biologisk variation av PSA-koncentrationen på upp till 40 procent även utan tecken på prostatacancer. Då det ännu inte finns någon internationell standardisering för bestämning av PSA-halt i blod föreligger också interassay-variationer som måste beaktas. PSA velocity måste därför grundas på (i) minst tre skilda mätningar, (ii) ett tidsintervall på minst ett år mellan serumbestämning av PSA och (iii) med två år som minimal tid för monitorering av den enskilde patienten. Ett annat försök att förbättra PSA-diagnostiken har gjorts genom att räkna ut patientens PSA-densitet (PSAD), dvs kvoten mellan serum-PSA-koncentrationen och prostatas volym (Benson 1992). Ju högre PSA-densitet desto större är risken för cancer. Hos patienter med en palpatoriskt benign prostata men lätt förhöjd PSA-halt i blod, skulle PSA-densitet kunna vara vägledande för att man intensivt ska leta efter eventuell bakomliggande prostatamalignitet. Denna metods säkerhet minskar dock genom att förhållandet mellan volymen epitel och stroma varierar mycket mellan olika patienter med BPH . Detta begränsar reproducerbarheten hos metoden. Dessutom är volymbestämning av prostata med transrektalt ultraljud tidskrävande, kostsamt och förenad med viss osäkerhet.
Åldersrelaterade referensgränser för PSA (tabell 5) introducerades 1993, men har aldrig accepterats som gängse standard vare sig i Sverige eller utomlands. (Oesterling 1993a). De föreslagna referensgränserna för PSA grundar sig på en direkt korrelation mellan PSA-halt i blod, patientens ålder och prostatavolym; den senare är direkt korrelerad till ålder. Vid användning av åldersrelaterade referensgränser för PSA i blod förbättras tidigdiagnostik av prostatacancer hos yngre män med lång förväntad överlevnad (ökad sensitivitet). Dessutom kommer åldersrelaterade referensgränser för PSA att minska antalet äldre män över 70 år som misstänks för prostatacancer grundat på förhöjda PSA-halter i blod och vars ökade PSA-halt sannolikt oftast beror på BPH (ökad specificitet).
Tabell 5. Åldersrelaterade referensgränser för prostata-specifikt antigen i serum
| Åldersintervall | |||
| Referensgränser* (ng/ml) | |||
Bestämning av olika molekylära former av PSA i blod förbättrar diagnostik av lokaliserad prostatacancer Den mest lovvärda metodförbättringen för att öka sensitiviteten och specificiteten av PSA-mätningar vid diagnostik av lokaliserad prostatacancer grundas på bestämning av olika molekylära former av PSA i blod. PSA är till största delen bundet till en hämmare (alfa-1-antichymotrypsin) i blodet och endast en mindre del PSA förekommer i fri form (Stenman 1991, Christensson 1993, Abrahamsson 1994). Vid prostatacancer är kvoten mellan fritt och totalt PSA (fritt + bundet PSA) lägre än vid BPH. Kvoten fritt/totalt PSA kan därför underlätta differentialdiagnostik mellan BPH och prostatacancer. Den största kliniska implikationen av PSA-kvot, för att bättre särskilja BPH från kliniskt lokaliserad prostatacancer föreligger vid lätt förhöjd PSA-halt i serum (4-10 ng/ml). Inom referensområdet total PSA-halt i serum 4-10 ng/ml ger en låg kvot (<=0,18) en ökad misstanke om prostatacancer, dvs. lägre kvoter talar för cancer, högre för BPH. Genom att använda kvoten fritt/totalt PSA, kan man eliminera mellan 15 och 40% av alla "onödiga" biopsier. PSA som diagnostiskt test får härmed en hög specificitet (över 90 procent) och antalet falskt positiva PSA-prover kan halveras (Abrahamsson 1997). Detta i sin tur leder till att psykiska konsekvenser av falskt positiva larm till patienterna nedbringas liksom ytterligare diagnostiska insatser som krävs för att utesluta cancer.
Sammantaget kan bestämning av PSA-kvot bättre särskilja BPH från kliniskt lokaliserad prostatacancer vid lätt förhöjd PSA-halt i serum (4-10 ng/ml). Detta är ett kliniskt önskvärt scenario om man eftersträvar diagnostik och kurativt syftande behandling vid lokaliserad prostatacancer på ett kostnadseffektivt sätt hos män med skilda grader av BPH (Abrahamsson 1997). Hos patienter med normalt palpationsfynd vid rektalundersökning diskuteras att ändra brytpunkten för PSA till 3,0 ng/ml istället för den idag använda åtgärdsgänsen på 4,0 ng/ml. Man har funnit att 20-40% av alla lokaliserade, potentiellt "botbara" prostatatumörer befinner sig under brytpunkten 4,0 ng/ml (Lodding 1998).
Hänsyn måste tagas till faktorer som kan påverka serum PSA (se ovan), främst då genom att ge falskt förhöjda värden.
Mätning av PSA-halt i blod för att upptäcka recidiv efter radikal behandling har hittills varit ett område där man har haft stor användning av PSA-bestämning. Eftersom PSA väsentligen produceras i prostatavävnad förväntas dess koncentration sjunka till omätbara nivåer efter en radikal prostatektomi. Till följd av PSA:s långa halveringstid (2-3 dygn) kan PSA upptäckas i blodet flera veckor efter en sådan operation. Efter tre veckor förväntas PSA-halten ha nått "steady state" och man kan då likställa en mätbar PSA-koncentration med kvarvarande cancer. I ett flertal studier har man funnit att närvaron av lokala recidiv och/eller fjärrmetastaser återspeglas av ett högt postoperativt PSA-värde. Hos flertalet patienter med omätbara postoperativa PSA-värden har man inte funnit några kliniska manifestationer på tumörsjukdomen. PSA kan således hjälpa oss att hitta de patienter med kvarvarande tumör hos vilka adjuvant terapi kan komma ifråga. För att effekten av denna behandling ska bli så stor som möjligt poängteras vikten av att dessa män identifieras medan tumören fortfarande är mycket liten. Mätning av PSA tidigt i det postoperativa förloppet är idag den bästa och säkraste metoden för att uppnå detta.
Nyttan av PSA efter strålbehandling är väl dokumenterad och man har även här hos de patienter som får återkommande höga PSA-halter i blod hittat kliniska recidiv och progression av sjukdomen. Nergångshastigheten av PSA-halt i blod efter strålbehandling återspeglar den kurativa effekten av terapin och är en viktig prognostisk faktor. Senare studier har visat att PSA nadir, dvs. lägsta nivå som PSA uppnår, ger prognostiskt ännu viktigare information för den enskilde patienten Lee 1996, Zietman 1996. Även icke kurativ behandling som t ex antiandrogenterapi orsakar sjunkande PSA-koncentration. Detta beror ej enbart på behandlingens antitumöreffekt utan betingas även av att androgener har en stimulerande effekt på PSA-expressionen i epitelcellerna. Blockad av androgeneffekten ger därför minskad produktion av PSA. Detta medför att samma PSA-värde kan ha olika betydelse hos patienter med och utan hormonterapi. Kemisk progression efter en primärt hormonellt behandlad skelettmetastaserande prostatacancer, dvs stigande PSA-koncentration i blod indikerar i regel progress av tumörsjukdomen cirka 6 månader före uppkomst av kliniska symtom. Sammantaget är serumbestämning av PSA idag vårt känsligaste och bästa instrument för monitorering av såväl lokaliserad som generaliserad prostatacancer.
Skelettscintigrafi skall utföras om kurativt syftande behandling överväges. Om patienten har ett PSA < 20 och cancern är högt eller medelhögt differentierad (Gleason score < 7) kan denna undersökning uteslutas och patienten förutsättes då ej ha tumörspridning till skelettet. Risken för positivt utfall vid skelettscintigrafi (dvs. risken för skelettmetastaser upptäckta med scintigrafi) hos denna grupp patienter är i storleksordningen 2-3 %. Tumören kan dock endast kategoriseras MX i dessa fall. Om skelettscintigrafi är normal kategoriseras tumören M0.
Skelettröntgen - Rekommenderas vid oklara förändringar på skelettscintigrafi. Rekommenderas även om frakturrisk på grund av metastaser föreligger, eller om patienten har svåra lokala smärtor, inför ställningstagande till palliativ strålbehandling alternativt isotopbehandling.
Lungröntgen - är endast i undantagsfall av värde vid utredning av prostatacancer.
Urografi och/eller ultraljudsundersökning av njurarna av intresse främst om det finns misstanke på uretärobstruktion.
Datortomografi - har ingen plats i rutinutredning av prostatacancer. Överväges vid symptom som kan bero på extraperitoneal lymfkörtelförstoring eller vi PSA-förhöjning hos patienter med negativt skelettscintigram.
MR - med endorektal spole är den avbildningsteknik som bäst återger tumörens lokala utbredning men metoden finns för närvarande tillgänglig endast på vissa större centra. Skelett-MR kan vara av stort värde vid smärtutredning och hotande ryggmärgspåverkan för att bedöma förekomst av skelettmetastaser, skelett-destruktioner eller ryggmärgspåverkan av mjukdelskomponent. Hos patienter med neurologiska symptom och ryggsmärtor där strålbehandling eller laminectomi överväges skall MR utföras.
Pelvin lymfadenectomi - skall utföras om kurativ behandling planeras och perifer metastasering uteslutits. Om PSA är < 20 ng/ml och Gleason score <7 (högt eller medelhögt diff adenocarcinom) kan man genomföra kurativt syftande behandling utan föregående pelvin lymfadenectomi (Oesterling 1993). Tumören får då klassificeras NX. Risken för lymfkörtelmetastaser är då <5%. Lymfkörtelutrymning inför kurativt syftande behandling rekommenderas därför inte i dessa fall. Operationen kan utföras antingen som laparoskopiskt eller öppet ingrepp inför strålbehandling, medan den utförs öppet i samband med retropubisk total prostatektomi. Kurativt syftande behandling genomföres ej om metastaser i lymfkörtlarna föreligger i fryssnitt i samband med total prostatektomi eller i PAD vid lymfkörtelutrymning inför strålbehandling.
T-kategori
T0 Primärtumör ej påvisad
T1 Tumör som inte är palpabel eller påvisbar med ultraljud eller annan radiologisk metodik
T1a Incidentellt funnen tumör i <=5% av det resecerade vävnadsmaterialet (TUR-P)
T1b Incidentellt funnen tumör i >5% av det resecerade vävnadsmaterialet (TUR-P)
T1c Tumör identifierad vid nålbiopsi (t ex utförd pga förhöjt PSA)
T2 Tumör påvisbar genom palpation, ultraljud eller annan radiologisk metodik och som ej utbreder sig utanför prostatakapseln
T2a Tumören engagerar endast en lob
T2b Tumören engagerar båda loberna
T3 Tumör som genom diagnostiska metoder bedöms utbreda sig utanför prostatakapseln
T3a Extrakapsulär utbredning
T3b Tumörinväxt i vesicula seminalis
T4 Tumör fixerad till eller invaderande närliggande strukturer andra än vesicula seminalis
Till detta läggs koderna N resp M med för angivande av om lymfkörtelmetastaser resp fjärrmetastaser förekommer eller ej.
N-kategori
N0 Ingen regional lymfkörtelmetastasering (bedömt efter exstirpationsbiopsi)
N1 Regional lymfkörtelmetastasering (bedömt efter exstirpationsbiopsi)
NX Regionalt lymfkörtelstatus ej bedömt
M-kategori
M0 Inga fjärrmetastaser påvisade (minimumutredning: skelettscintigrafi)
M1 Förekomst av fjärrmetastaser
MX Förekomst av fjärrmetastaser ej bedömt
Prostata är uppbyggd av körtelkonglomerat omgivna av
riklig mängd bindväv och glatt muskulatur. Organet omger
uretras övre del och det genomlöps av ductus ejaculatorius.
Körtelvävnadens tre zoner har skilda histologiska och
biologiska karakteristiska : perifer zon utgör cirka 70%
av vävnaden och är utgångspunkt för flertalet
cancrar, transitionszon utgör 5-10% av vävnaden och
är den vanligaste utgångspunkten för hyperplasi
men maligna tumörer förekommer där samt central
zon utgör cirka 25% av vävnaden och är sällan
utgångspunkt för vare sig inflammation eller cancer.
Morfologiskt diagnosticeras prostatacancer antingen incidentellt
på TUR-P material, transvesikal prostataresektion eller
andra operationspreparat från bäckenregionen eller
som led i utredning på misstanke om prostatacancer på
TUR-P-material, mellannålsbiopsier eller finnålsbiopsier.
Den morfologiska diagnostiken vilar således på tre sätt att erhålla material för cytologisk eller histopatologisk undersökning:
Den helt dominerande typen av cancer i prostata är adenocarcinom av acinärt eller ductalt ursprung. Andra typer av maligna tumörer förekommer sällsynt i prostata såsom skivepitelcancer, småcellig prostatacancer, urotelcancer, sarkom och carcinosarkom. Den morfologiska bedömningen i denna framställning avser i sin helhet adenocarcinom. Prostatacancerns morfologiska heterogenitet är väl känd liksom den frekventa förekomsten av multifokalitet. En mångfald graderingssystem för adenocarcinom i prostata finns föreslagna. Gleasonsystemet (Gleason 1974, Gleason 1977, Gleason 1992) är tillsammans med Mostofis s.k. WHO-gradering (Mostofi, 1992) f n de mest använda systemen. Idag rekommenderas i första hand både i Sverige och utomlands tumörklassifikation enligt Gleason ev. i kombination med WHO.
Gleason score anges som summan av de två dominerande tumörkomponenternas grad.
Cytologisk malignitetsgradering på finnålsaspirat baseras på celldifferentiering och grad av kärnatypi (Mostofi 1981, Böcking 1984).
WHO gradering ( Mostofi):
Histologisk hög (1) körteldifferentiering, kärngrad: lätt (1) kärnatypi
Histologiskt medelhög (2) körteldifferentiering, kärngrad: måttligt (2) kärnatypi. 3 låg Histologisk låg (3) körteldifferentiering, kärngrad: stark (3) kärnatypi.
Anges enligt "tradition" med en gradangivelse: Högt (G1), medelhögt (G2) respektive lågt (G3) differentierad cancer.
Cytologisk malignitetsgradering (Esposti 1975, Böcking 1984)
Grad 1 - 3 avseende "tissue differentiation" resp "nuclear pattern".
Normalt - Sammanhängande, regelbundna förband resp små runda, regelbundna cellkärnor med oansenliga nucleoler.
Grad 1 - Dominans av sammanhängande förband, mikroadenomatösa strukturer resp lätt förstorade kärnor, kärnträngsel, tydligt framträdande nucleoler.
Grad 2 - Lösligt sammanhängande förband, till en del dissocierade celler resp större, något oregelbundna kärnor med varierande storlek, framträdande kärnträngsel, lätt oregelbundna, framträdande nucleoler.
Grad 3 - Dissocierade celler, nakna kärnor resp uttalad storleks- och formvariation i kärnor, multipla, oregelbundna, stora nucleoler.
Patologens roll är att såväl ställa diagnosen prostatacancer som att förse behandlande läkare med nödvändig tilläggsinformation för ställningstagande till terapival.
En mångfald studier har gjorts med avseende på hur stor andel av TUR-P-materialet som måste undersökas för säker diagnos. Vid inbäddning av cirka 80 chips - 6 klotsar är sensitiviteten för "incidental carcinoma" 95% (Garborg, 1985).
PAD avseende cancerdiagnos skall innehålla:
PAD skall avseende cancerdiagnos innehålla:
Om höggradig PIN föreligger i preparatet, om PSA > 10 och/eller PSA-kvoten är <0,10 bör patienten ombiopseras vid första lämpliga tillfälle. I annat fall avvaktas i 6 månader. Om patologiskt PSA-värde då kvarstår bör nya biopsier tagas.
Nota bene: Infektionsprofylax i form av t ex kinoloner eller trimetoprimsulfa, bör ges i två dagar i samband med mellannålsbiopsier av prostatan. Om patienten har UVI, KAD eller recidiverande prostatiter ges behandling under en vecka.
Kunskaperna om naturalförloppet vid prostatacancer har till stora delar varit okända.
De har härstammar från tiden innan hormonbehandling infördes, i början av 1940-talet. Genom studier av naturalförloppet fram till sjukdomsprogress vid tidiga kliniskt lokaliserade tumörstadier har förståelsen av naturalförloppet hos dessa patienter ökat under senare år. Förloppet av sjukdomen i dessa tumörstadier är ofta gynnsamt, även om kurativt syftande behandling ej används. Av de som dör inom 10 år kommer endast 10 -20% (Chodak 1994, Albertsen 1995, Adolfsson1997, Johansson 1997) att avlida av sin prostatacancer genom att den sprider sig, oftast till skelettet, och ger en successiv försämring av allmäntillståndet. En del patienter drabbas av lokala tumörsymtom i form av vattenkastningsbesvär (Johansson 1992, Aus 1995) som kan kräva upprepade sjukhusvistelser (Brasso 2000). I en samanalys, baserad på individuella data för varje patient med fördröjd behandling vid kliniskt lokaliserad prostatacancer omfattande totalt 828 patienter (Chodak 1994), fann man att den beräknade sjukdomsspecifika överlevnaden efter 10 år var 87% hos patienter med högt och medelhögt differentierade tumörer och 34% bland patienter med lågt differentierade tumörer. Den beräknade metastasfria överlevnaden efter 10 år var 81%, 58% och 26% vid högt, medelhögt respektive lågt differentierade tumörer. Att tumörens differentieringsgrad har en stor prognostisk betydelse framgår även av andra studier (Johansson 1997, Albertsen 1998). Om tumörerna graderas enligt Gleason, har patienterna med Gleasonscore 6-10 en successivt ökande risk att dö i sin sjukdom (Albertsen 1999)
Åldern vid diagnostillfället utgjorde ej en prognostisk faktor i någon av de ovanstående studierna. Yngre män med en längre överlevnad löper dock större risk att dö i prostatacancer pga att den intercurrenta dödligheten är lägre. Hög komorbiditet innebär också en lägre risk att dö av sjukdomen (Albertsen 1996, 1998). I en studie från Danmark fann man en sjukdomsspecifik överlevnad på endast 42% efter 10 år. Sannolikt beror detta på en lägre diagnostisk aktivitet varigenom de tumörer som upptäcktes hade ett mer avancerat stadium (Borre 1997). Vid tidig diagnostik av prostatacancer kan överlevnaden skenbart förlängas med mellan 5-10 år pga lead time bias.
Vissa studier talar för en hög dödlighet i sjukdomen om patienten har följts längre tid än 10 år utan primärt insatt behandling.( Aus 1995, Hugosson 1996, Brasso 1999). I två svenska studier har den sjukdomsspecifika överlevnaden efter 15 år beräknats till 81% (Johansson 1997) respektive 62% (Adolfsson 1997). Den lägre siffran förklaras sannolikt av att patienterna var yngre och hade en genomsnittligt större tumörbörda vid diagnos.
Naturalförloppet har även studerats hos patienter med lokalt avancerade prostatatumörer. I en studie i från Sverige, med enbart fördröjd hormonbehandling, var den cancerspecifika överlevnaden 90% och 74% efter 5 respektive 10 års observationsperiod och 40% respektive 30% av patienterna var då fortfarande obehandlade (Adolfsson 1999).
I denna kategori inkluderar vi patienter med tumörkategorierna T1-2, N0/NX, M0, (enligt UICC´s klassifikation från 1997). Behandling av patienter med kliniskt lokaliserad prostatacancer är ett av de mest kontroversiella områdena inom modern onkologi. Inga randomiserade studier har visat om kurativt syftande behandling ger bättre överlevnad än symtomstyrd palliativ behandling. Kurativt syftande behandling kan övervägas om tumören är begränsad till själva prostatakörteln och inte har fjärr/eller lymfkörtelmetastaser. De metoder som bör användas för att klarlägga detta framgår av kapitlet diagnostik och utredning.
Det finns olika kurativt syftande behandlingar, men ingen av dem har i vetenskapliga studier, visat sig ge bättre överlevnad än de andra.
Vid detta ingrepp avlägsnas hela prostatakörteln och sädesblåsorna och en ny förbindelse mellan urinrör och urinblåsa anläggs. Ingreppet är relativt omfattande och kräver knappt en veckas sjukhusvård. Den operativa tekniken vid radikal prostatektomi är svår och det föreligger en klar inlärningsfas innan operationstid, peroperativ blödning och postoperativa komplikationer kan minimeras. Walsh har beskrivit de dorsala venplexa´s anatomi och operationstekniken för att nedbringa blodförlusten och förbättra möjligheterna att bevara potensen (Walsh 1983). Operationen kan genomföras antingen med öppen teknik retropubiskt eller perinealt, eller laparaskopiskt. Den sjukdomsspecifika överlevnaden, 10 - 15 år efter operationen är över 90% (Adolfsson 1993, Wasson 1993, Flemming 1993, Walsh 1994, Zincke 1994, Catalona 1999). I en samanalys baserad på individuella data av 2758 patienter opererade med radikal prostatektomi var den sjukdomsspecifika överlevnaden efter 10 år 94% hos patienter med högt differentierade tumörer, 80% bland medelhögt och 77% bland lågt differentierade tumörer (Gerber 1996). Mortaliteten är alltså starkt relaterad till tumörens differentieringsgrad. Den operativa mortaliteten är låg, vanligen mindre än 1% (Kavakiewicz 1998).
Risken att tumörväxt föreligger utanför prostatakörteln - och även utanför den vävnad som avlägsnats vid operationen - är cirka 40 - 50% (Catalona 1990, Partin 1993), vilket medför en sämre prognos (Epstein 1993). Det råder osäkerhet om hur man skall behandla patienter med tumörväxt utanför prostatakörteln (Thompson 1994, Lopez 1996); den lokala recidivrisken tycks minska med kompletterande lokal strålbehandling (Zietman 1996, Valicenti 1999) medan överlevnaden ej säkert påverkas (se nedan: "Tidig sekundär, kurativt syftande terapi"). Genom tidigupptäckt med hjälp av PSA-analys kan fler patienter opereras innan tumörväxt utanför prostatakörteln föreligger. Förhöjning av PSA-värden i blodet, ett tecken på recidiv, kan uppträda även efter många års observationsperiod. Litteraturuppgifterna varierar mellan låga värden (Catalona 1998) och 30% PSA-recidiv inom fem år (Zincke 1994). Denna variation kan bero både på initial patientselektion / operationsindikationer och på den kirurgiska tekniken / operatörens skicklighet. Patienter med lymfkörtelmetastaser har möjligen bättre överlevnad om radikal prostatektomi kombineras med hormonbehandling (Messing 1999).
Efter radikal prostatektomi drabbas cirka 10-20% av patienterna urinläckage med varierande svårighetsgrad; cirka 2% av patienterna har allvarliga problem (Wasson 1993, Fowler 1993, Hautman 1994, Boccon-Giboud 1997). Hos 40 till 80% uppträder erektionsförlust (Wasson 1993, Fowler 1993). Genom den nervsparande teknik som introducerades i början av 1980-talet (Walsh 1983, 1994) minskade risken för erektionsstörningar. Eftersom radikaliteten är det viktigaste tvingas man dock ofta göra avkall på ansträngningen att bevara potensen, exempelvis vid lågt differentierade tumörer, tumörväxt vid apex eller palpabel tumör under operation (Huland 1998). Cirka hälften av de patienter som drabbas av impotens kan få erektion med hjälp av Sildenafil (Viagra). Intracavernös injektionsbehandling ger erektion hos ytterligare en andel av patienterna. Även andra postoperativa komplikationer kan förekomma, t ex strikturering (5-10%) av förbindelsen mellan urinblåsan och urinröret (Fowler 1993) och urinfistlar (1-4%) (Hautman 1994). I patientmaterial publicerade från större universitetskliniker med vana operatörer rapporteras lägre komplikationsfrekvenser (Walsh 1994, 2000, Zincke 1994, Catalona 1998). Utan randomisering är det dock svårt eller omöjligt att tillförlitligt jämföra olika opererade patientserier.
Yttre strålbehandling har använts sedan början av 1970-talet (Bagshaw et al 1988) och ges med hög stråldos/tidsenhet (high dose rate; HDR). Behandlingen ges under 6-8 veckor, 5 dagar/vecka, 2 Gy/dag. Behandlingen tar cirka 15 minuter/dag. I början av 90-talet infördes datoriserad CT- baserad dosplanering s.k 3-dimensionell organanpassad (conformal) strålbehandling. Med den nya tekniken har strålfältens storlek minskat, precisionen ökat och biverkningarna reducerats (Pollack 1996, Widmark 1997, Dearnarley 1999). Successiv dosökning har skett från 64 Gy till åtminstone 70 Gy (se ytterligare doseskalering nedan). Tumördifferentiering liksom PSA-nivå före behandlingsstart har stor prognostisk betydelse.
I de flesta redovisade studierna är patienter som strålbehandlats äldre och har mer avancerade tumörer än de som opererats. Få studier av strålbehandlade patienter med kirurgiskt verifierade negativa lymfkörtlar finns publicerade. Hanks (1991), liksom Bagshaw (1988), har redovisat en 10-årig sjukdomsspecifik överlevnad på 86% hos patienter behandlade mellan 1978 och 1983 i den randomiserade studien (RTOG 77-06). Senare jämförelser mellan patientgrupper som gjorts jämförbara med avseende på Gleason och PSA-nivå har visat likartade resultat efter radikal prostatectomi och strålbehandling (d`Amico 1997).
I randomiserade studier har den moderna organanpassade yttre strålbehandlingen - med hjälp av bättre precision och mindre strålfält som begränsar strålningen till kringliggande organ - visat en statistiskt signifikant minskning av strålbiverkningar (Pollack 1997, Dearnaley 1999, Koper 1999). Detta har möjliggjort doseskalering till 75-80 Gy. Resultaten från doseskaleringsstudier vid ett flertal Amerikanska centra visar färre PSA-recidiv, med de tydligaste behandlingseffekterna för den mer lokalt avancerade tumörergruppen (T3, el. PSA >10 ng/ml) (Sandler 1995, Roach 1996, Hanks 1997, 1998, Pollack 1997, Zelefsky 1998, Kupelian 2000).
En nyligen publicerad icke randomiserad studie visar överlevnadsfördelar vid doseskalering från 70 till 76 Gy (overall survival 79% vs 88%) (Hanks 1999). En randomiserad studie visar också en högre 5-års sjukdomsfri överlevnad efter 78 Gy (79%) än efter 70 Gy (69%), (Pollack 1999). Effekterna av den högre dosen var tydligast hos patienter med mellanstora tumörer (T2 med medelhögt PSA >10 ng/ml, p=0,11). Kombinationen av brachyterapi och yttre strålning, en form av doseskalering, visar också tydligare effekter vid mer lokalt avancerade tumörer( Stromberg 1997).
I Sverige har mer än 200 patienter behandlats med 74-78 Gy med en speciell kateterteknik som visar prostatas läge under behandlingen. (Bergström 1998). Inga ökade biverkningar har setts efter 1 års uppföljning.
I Sverige har inre strålbehandling, så kallad brachyterapi. använts sedan slutet av 1980-talet. Brachyterapi innebär hög stråldos / tidsenhet (HDR; iridium 192) i kombination med extern strålbehandling. Den teknik som används startar med cirka 2 veckors yttre strålbehandling. Därefter genomförs två behandlingsomgångar, med 1-2 veckors mellanrum, varvid radioaktivt iridum 192 via ihåliga nålar införes i prostata under narkos, till en sammanlagd dos av 20 Gy. Behandlingen avslutas med yttre strålbehandling under ytterligare cirka 2 veckor (slutdos efter yttre strålbehandling 50 Gy). Den sammanlagda dosen 70 Gy motsvarar en dos på cirka 90 Gy om behandlingen skulle givits som enbart extern terapi. Den moderna formen av brachyterapi använder sig av datorstödd dosplanering vägledd av ultraljud, vilket medfört avsevärt förbättrad dosfördelning.
Inga randomiserade studier finns med brachyterapi jämfört med andra behandlingsalternativ, men för närvarande pågår i Sverige en studie där man jämför operation och strålbehandling ("Sverigestudien"). Utvärdering av denna teknik med biopsier har visat god lokal kontroll liksom få PSA-recidiv (Stromberg 1997, Borghede 1997, Mate 1998, Kovachs 1999). I Sverige har cirka 500 behandlingar givits med denna teknik.
I USA används inre strålbehandling, monoterapi, med permanent inlagda radioaktiva korn med låg stråldos/tidsenhet (Low Dose Rate, LDR; jod 125 eller palladium 103), sk. "seeds". Denna teknik har ännu inte använts i någon större omfattning i Sverige. Långtidsuppföljning från enstaka institutioner i USA visar goda resultat men endast vid små tumörer (PSA <10 ng/ml) (Ragde 1998, D`Amico 1998). Tekniken får fortfarande betraktas som experimentell.
Under slutet av strålbehandingsperioden ökar urinträngningar och lösare avföring uppträder hos en del patienter. Besvären är dock oftast övergående och kan lindras med medicinering. Hos 5-10% av patienterna ses kvarstående lindriga besvär med urinträngningar (till viss del beroende på mängden symtom före strålning), och hos en del något lösare avföring vid större strålfält. Hos patienter med normal potens före strålbehandlingen rapporteras bevarad potens hos cirka 60%-70% efter 5 år. Vid sviktande erektion före strålbehanding sjunker denna siffra till cirka 40% 5 år efter avslutad behandling (Mantz 1999). Cirka 2/3 delar av de patienter som förlorat sin erektiva förmåga efter strålbehandling är hjälpta av Sildenafil (Viagra®Ò).
Ett flertal andra behandlingsalternativ har använts i kurativt syfte, exempelvis laser, laser + radikal TUR (Beisland 1991, Andersson 1994) och fokuserat ultraljud. Efter kort observationstid är resultaten av dessa behandlingar lovande, men de bör utvärderas i randomiserade studier, helst i jämförelse med en grupp obehandlade patienter. Efter alla kurativt syftande behandlingsalternativ bör man kunna visa att de ger en bättre sjukdomsspecifik överlevnad än den man uppnår med primär exspektans.
Kryokirurgi, tidigare använd vid lokaliserad prostatacancer, har fått ny aktualitet de senaste åren. Den får fortfarande betraktas som experimentell (Connolly 1996).
d) Neoadjuvant hormonbehandling där man använder reversibel hormonbehandling under en tid för att krympa tumören före kurativt syftande åtgärd är ett relativt nytt terapialternativ (Schulman 1993). I randomiserade studier med radikal prostatektomi (Soloway 1995, Poppel 1995, Aus 1998) har man funnit en lägre prevalens av tumörväxt i resektionsranden vid efterföljande radikal prostatektomi. Vid längre tids uppföljning har man dock hos neoadjuvant behandlade patienter inte funnit lägre frekvens av tumörrecidiv - upptäckta genom förhöjda PSA-värden - än hos de som enbart opererades (Soloway 1996, Klotz 1996, Aus 1998). Någon förbättrad överlevnad har man inte heller kunnat säkerställa (Mouraviev 1998). Den neoadjuvanta hormonbehandlingen vid radikala prostatektomier måste därför tills vidare betraktas som experimentell.
Neoadjuvant hormonbehandling före strålbehandling av kliniskt lokaliserad prostatacancer har under senare år fått ökad aktualitet. Det har dock varit svårare att påvisa överlevnadsfördelar i de studier där man använt kortare tids hormonbehandling (Pilepitch 19