State of The Art - Njurcancer

Innehåll

Introduktion
Definitioner
Epidemiologi
Hereditet
Patofysiologi
Symtom och klinisk bild
Sjukdomsförlopp - Naturalförlopp
Utredning och diagnostik
Stadieindelning
Prognostiska faktorer
Behandling vid ej metastaserad njurcancer
Behandling vid metastaserad njurcancer
Uppföljning efter behandling
Framtida behandlingsalternativ, pågående studier
Referenser
Dokumentinformation

Mer information finns i


Kliniska riktlinjer - Njurcancer

 

Introduktion

Njurcancer är den vanligaste maligna tumören i njurparenkym. Utvecklingen inom genetisk analys har visat att njurcancer består av ett flertal olika tumörformer med genetiskt skilda förändringar. Utöver njurcancer finns det andra relativt vanliga tumörformer i njuren, både maligna och benigna, som exempelvis; njurbäckencancer, oncocytom, angiomyolipom och Wilm's tumör omfattas ej i detta dokument men kan specifikt nämnas i differentialdiagnostiskt syfte. I detta State of the Art dokument kommer vi i huvudsak behandla begreppet njurcancer.

Definitioner

Med njurcancer menas cancer som klassificeras enligt ICD10 med kod C64. Identiteten njurcancer kommer sålunda att innefatta tumörer som diagnostiseras till följd av kliniska symtom, som upptäcks incidentellt och verifieras med morfologisk diagnos samt njurcancer som upptäcks först vid obduktion. Tidigare har njurcancer benämnts som Grawitz tumör, hypernephrom eller adenocarcinom i njure. I engelsk litteratur används idag vanligen benämningen "renal cell carcinoma".

Epidemiologi

Incidens

Sedan mer än ett halvt århundrade har incidensen av njurcancer visat en varierande ökning globalt sett. Beräkningar för 1990 visade att 150 000 individer i världen fick njurcancer, vilket motsvarar 1,9% av alla maligna sjukdommar(1). Den verkliga incidensen kan vara högre p.g.a. att många tumörer förblir oupptäckta(2, 3).

Njurcancer står för 2-3% av all cancer hos vuxna i Sverige vilket gör den till den tionde respektive fjortonde vanligaste tumören bland män och kvinnor (4). I Sverige var incidensen (åldersjusterat) 11,3/100.000 bland män och 6,7/100.000 bland kvinnor. Detta innebär att det upptäcks cirka 1000 nya fall av njurcancer per år i Sverige (4).

Ålders och könsfördelning

Njurcancer förekommer 1,5-2 gånger så ofta hos män jämfört med hos kvinnor. Njurcancer är ovanlig under 40 års ålder (Figur 1 och figur 2). De flesta är i 70 års åldern vid diagnostillfället (4-6). Risken att drabbas av njurcancer före 75 års ålder är 0,9 procent för män och 0,5 procent för kvinnor.

Cirka 2 % av tumörerna är bilaterala vid första diagnostillfället(7). Betydligt vanligare är bilateral njurcancer hos individer med VHL (von Hippel-Lindau´s sjukdom)(8).

Andelen incidentellt diagnosticerade njurcancerfall har från flera håll rapporterats öka, i huvudsak p.g.a. förbättrad diagnostisk teknik i form av exempelvis ultraljud och datortomografi som primärt haft annan indikation(9, 10). I flera rapporter har angetts upp mot 50% (15-48%) andel av nyupptäckta fall är incidentellt upptäckta(9, 11-22). Tidigare har det även visats att två tredjedelar av de obduktionsdiagnosticerade njurcancrarna inte var kliniskt kända(3).

Hos patienter med incidentellt diagnosticerad njurcancer är differentieringsgraden ofta högre och tumörerna mindre(11, 12, 17, 19, 21-27). Prognosen var bättre hos patienter med incidentellt upptäckta tumörer. Den ändring i stadiedistribution som beskrivits för incidentellt upptäckta tumörer är dock inte samstämmig i alla rapporter varför incidentellt diagnosticerade tumörer inte generellt skall uppfattas som tumörer med lågt stadium och bättre prognos(23, 28, 29). Definitionen för incidentellt upptäckt tumör är heller inte enhetlig(23).

Samtidigt som den kliniska diagnostiken förbättrats har obduktionsfrekvensen drastiskt sjunkit (30-32) varför fortfarande många njurcancrar kan antas förbli oupptäckta. Den verkliga förekomsten kan därför vara svår att uppskatta. Detta innebär att internationella jämförelser avseende incidens kan vara svåra att göra.

Geografiska skillnader

Incidensen varierar betydligt mellan olika länder, mer än 10-faldigt, med större variation bland män än kvinnor. Den har varit relativt hög i Europa, speciellt i Skandinavien - och synnerhet på Island och i Sverige, samt i Nordamerika(33-35). De lägsta incidenssiffrorna har observerats i Afrika, Asien och Sydamerika (Figur 3)(36).

Tidstrender

En ökning av incidensen har noterats bland både män och kvinnor i nästan alla delar av världen(6). I de Nordiska länderna har incidensen av njurcancer mellan perioden 1958-1962 och 1983-1987 ökat, men senaste decenniet har det skett en viss stagnation i Danmark och Sverige (Figur 4). Island hade de högsta incidenstalen medan Finland och Norge de lägsta(37). Vid analys av tidstrender har det predikterats en fortsatt incidensökning i USA(38). För de Nordiska länderna har beräknats att incidensen i Danmark och Sverige kommer att vara liknande den vi hade under mitten av 80-talet medan för Finland och Norge förväntades en ökning på 20-30 %(37).

Mortalitet

Antalet individer som dör i njurcancer per år i Sverige är över 600 jämfört med knappt 600 för blåscancer (39) (Figur 5). Mellan 1983 och 1987 orsakade njurcancer fler dödsfall än blåscancer i bl.a. Tjeckoslovakien, Finland och Sverige(6).

Globalt beräknades 1990 att cirka 78,000 individer dog av njurcancer, vilket motsvarade 1,5% av all mortalitet i cancer(36). I många länder förväntas njurcancer att bli den vanligaste cancerformen i urinvägarna inom de närmsta 10-20 åren.

Överlevnad

Ett fåtal populationsbaserade studier av relativ (cancerspecifik) överlevnad och överlevnadstrender finns tillgängliga för njurcancer (oftast inkluderande njurbäckencancer). I USA har 5-års- överlevnaden för njurcancer alla stadier tillsammans ökat från knappt 40% på tidigt 60-tal till drygt 50% under perioden 1983 till 1988(40). Liknande populationsbaserade överlevnadssiffror med 47% 5-års-överlevnad har rapporterats från Australien(41). I en rapport från IARC innehållande data från 12 europeiska cancerregister var den relativa (cancerspecifika) 5-års-överlevnaden drygt 40% för både män och kvinnor. Det föreligger en betydnande skillnad i överlevnad mellan de europeiska länderna, från 30-35% i Estland, Polen och Danmark till 51-57% i Spanien, Italien och Frankrike(42). Det finns separata rapporter från de olika nordiska länderna men för delvis olika tidsperioder. I Danmark ökade den relativa 5-års-överlevnaden mellan 1943-1947 och 1983-1987 från 18% hos män och 29% hos kvinnor till 35% respektive 36%(43). Den relativa 5-års-överlevnaden i Sverige ökade från 30% till 47% hos män och från 37% till 49% bland kvinnor från början av 60-talet till slutet av 80-talet, där den huvudsakliga ökningen skedde under 1970-talet(44) .(Figur 6)

Några av de populationsbaserade studierna har stadieinformation och dessa beskriver en bättre prognos för lokaliserad jämfört med spridd sjukdom(5, 43, 45). I de flesta kliniska serier av patienter med njurcancer är den anatomiska utbredningen den mest kritiska faktorn för överlevnaden. Fem-års-överlevnaden för patienter med lokaliserad njurcancer som genomgår kirurgi är mellan 50-90% och för de med metastaserad sjukdom vid diagnos, 0-13% (12, 16, 19, 46-59).

Riskfaktorer

Bakgrund

Med en globalt stigande incidens och en ökande mortalitet på grund av njurcancer är sannolikheten stor för att omgivningsfaktorer spelar en betydande roll för carcinogenesen av njurcancer(6). Det är därför angeläget att finna förklaringar till sjukdomens uppkomst och orsaker. Kunskapen om riskfaktorer för njurcancer har tidigare varit knapphändig men under de senaste decennierna har allt fler faktorers betydelse påvisats. Den största delen av kunskapen om riskfaktorer kommer från s.k. fall-kontrollstudier(60).

Tobak

Sedan mitten av 80-talet har International Agency for Research on Cancer (IARC) klassat tobaks rökning som en faktor som har betydelse för carcinogenesen av njurbäckencancer, men för njurcancer ansågs inte bevisen för ett kausalsamband tillräckliga(61)). Från ett flertal studier har det dock de senaste decennierna framkommit ett alltmer övertygande samband mellan cigarettrökning och njurcancer. Sambandet är starkast bland män. Sammantaget fördubblar rökning risken för att få njurcancer med trend för dos och duration, risken sjunker med tiden efter rökstopp. Detta stöder hypotesen om ett kausalt samband mellan cigarettrökning och njurcancer. Man kan uppskatta att cirka en fjärdedel till en tredjedel av all njurcancer beror på rökning(60, 62-64).

Fetma

I de flesta epidemiologiska fall-kontrollstudier har man funnit ett samband mellan övervikt och njurcancer, men inte helt samstämmigt bland män och kvinnor. En del studier har påvisat sambandet både hos män och kvinnor medan andra studier visat sambandet enbart bland kvinnor. Även i flera prospektiva studier har ett samband med hög vikt och ökad risk för njurcancer påvisats(60, 65-69).

Hormonrelaterade faktorer

Experimentellt har det länge varit känt att potenta östrogener kan inducera njurtumörer(70, 71). Ett fåtal epidemiologiska analytiska studier har funnit att hormonella faktorer kan ha betydelse för uppkomsten av njurcancer hos människa. Svaga samband med användning av menopausala östrogener och p-piller och risk för njurcancer har rapporterats i några studier(60). I en stor internationell multicenter fall-kontrollstudie fann man däremot att p-pilleranvändning minskade risken för njurcancer, vilket kan vara ytterligare ett exempel på den skyddande effekt som p-piller har på några cancerformer (ovarial- och endometriecancer)(72). De funna sambanden mellan hormonrelaterade faktorer hos människa och njurcancer är fortfarande oklara.

Kostfaktorer

Mycket litet har varit känt om kostens betydelse för utveckling av njurcancer. Motsägelsefulla resultat och metodologiska begränsningar har gjort det svårt att dra definitiva slutsatser om kostens betydelse. En skyddande effekt av grönsaker och/eller frukt har dock observerats i ett flertal studier(66, 73, 74)

Yrkesrelaterade faktorer

Njurcancer anses vanligtvis inte som en yrkesrelaterad cancer till skillnad mot urinblåsecancer. Däremot har ett antal studier påvisat ett samband med exponering för asbest(75, 76). Ytterligare beskrivna samband har gällt exponering för bensin och petroleumprodukter, kemtvättslösningsmedel och cadmium. Förutom för asbest är funna samband mellan njurcancer och yrkesrelaterad exponering oklara.

Mediciner och andra sjukdomar

Tidigare användning av fenacetininnehållande analgetika har befunnits klart kopplad till njurbäckencancer(77), däremot har kopplingen till njurcancer varit oklar, men ett antal studier har påvisat en ökad risk vid långvarig regelbunden användning(60, 78).

Ett samband mellan diuretikaanvändning och njurcancer har påvisats i flera studier, men även för andra anti-hypertensiva mediciner. Då hypertoni som i sig även har kopplats till ökad risk för njurcancer , har det hitills varit svårt att skilja på om det är den anti-hypertensiva medicineringen eller hypertonin som sådan som ökar risken(64, 68, 79-81).

Ett flertal olika sjukdomar och medicinska tillstånd har associerats med ökad risk för njurcancer, bl.a. njursten, urinvägsinfektion och thyroideasjukdom, utan några tydliga fynd av samstämmighet mellan olika studier(60, 82, 83).

Diabetes mellitus har i några fall-kontrollstudier samt i några kohortstudier befunnits öka riken för njurcancer(82, 84, 85).

Förvärvad njurcystsjukdom

Förvärvad njurcystsjukdom som förekommer vid kronisk njursvikt är starkt associerad till njurcancer(86, 87). Njurcystor observeras hos mellan 7% och 22% av patienter med kronisk njursvikt när aktiv uremibehandling påbörjas och prevalensen ökar med tiden i dialys(88). Patienter som haft dialys i tio år eller mer, har i 90% "förvärvad njurcystsjukdom" (ACKD, aquired cystic kidney disease)(Figur 7). Incidensen av njurcancer hos patienter med kronisk njursvikt (ESDR, end-stage-renal-disease) har rapporterats vara från 3-6 upptill 40 gånger högre än i befolkningen i övrigt(87-92). Den ökade risken ses både vid hemodialys och peritonealdialys(89). Män har en betydligt högre riskökning än kvinnor och det spekuleras om hormonella mekanismer utgör en etiologisk faktor(93). Cyst-utvecklingen anses avta efter transplantation men njurcancerrisken är fortfarande förhöjd hos transplanterade med egna njurar kvar(91, 94-96).

Några klara stöd för ett samband mellan hereditär polycystisk njursjukdom och njurcancer finns för närvarande inte även om enstaka rapporter talat för detta(97-99).

Enkla njurcystor som förekommer hos 50% bland av individer över 50 år skall inte förväxlas med ovan beskrivna njurcysttillstånd(100). Dessa oftast enkla njurcystor innebär inte någon ökad risk för njurcancer, men de kan ibland utgöra ett differentialdiagnostiskt problem för att skilja från misstänkt cystiska njurcancrar (Se nedan Cystiska expansiviteter ).

Familjära och genetiska faktorer

De flesta fallen av njurcancer är s.k. sporadiska, men det förekommer även hereditära former av njurcancer.

Den vanligaste hereditära formen förekommer hos individer med von Hippel-Lindau´s sjukdom. Även andra typer av hereditär njurcancer har rapporterats (Se nedan Hereditet - Familjär njurcancer).

Prevention (primär)

Om man med primär prevention avser eliminering av orsaksfaktorer för njurcancer finns det ur "public health" synpunkt ännu endast tillräckliga belägg för att eliminera cigarettrökning och undvika övervikt. Uppskattningsvis står cigarettrökning som orsak till cirka 1/4 till 1/3 av alla njurcancerfall(62, 63, 101).

Hereditet

Tumör genetik

Cancergener

Man vet att huvuddelen av tumörsjukdomar uppkommer genom en rad genetiska förändringar i den enskilda cellen, så kallade somatiska mutationer(102). Dessa mutationer kan orsaka förlust av genetiskt material (kromosomdeletioner och inaktiverande mutationer) eller tillskott av genetiskt material och aktiverande mutationer. Inaktivering av DNA molekylen kan även ske genom metylering. Följden av genfunktionsförlust kan vara inaktivering av en så kallad tumörsuppressorgen vars uppgift är att bromsa cellen från ohämmad tillväxt. Ett flertal tumörsuppressorgener för olika tumörformer har idag isolerats. exempelvis p53 och Rb1(103, 104). Mutationer kan ske redan på germinal cells nivå som därmed blir konstitutionella mutationer som kan överföras till nästa generation så att ärftlig cancer uppstår. Hos individer med ärftlig cancer är alltså den ena allelen muterad i samtliga kroppens celler. Enligt Knudsens "two hit" model ärver man en muterad och alltså inaktiverad allel från en förälder. Efter en tid kan en mutation uppstå i den friska allel som man ärvt från den andra föräldern som då också inaktiveras i en enskild cell som då förlorar kontrollen och omvandlas till en cancer cell. För att en frisk cell skall drabbas krävs det alltså att två mutationer sker av vardera kopian av en gen för att den skall cancer omvandlas (Figur 8)(105).

Det omvända är att gener som normalt är avstängda eller står under noggrann reglering blir aktiverade genom mutationer eller störd DNA-replikation som ger ett förhöjt antal genkopior vars genprodukter kommer att överuttryckas som t. ex. androgen receptorgenen i prostata cancer(106), tillväxtfaktorreceptorer, protolytisk enzymaktivitet för invasion och neoangiogenes(107). En del av dessa generna har man kallat protoonkogener i dess inaktiva form och onkogener i den aktiva. Man upptäckte det första onkogenerna genom att tumör virus från olika djurslag visade sig innehållagener från värddjuret överförda under evolutionen för att hjälpa viruset att ta kontroll över cellens maskineri(108). Klassiska proto-oncogener som är amplifierade i humana tumörer är EGF-R(109) och c-myc(110).

En tredje typ av gener är de så kallade mutatorgenerna vars inaktivering också ger upphov till cancer men inte direkt utan genom att deras funktion är att reparera DNA-skador blir cellen mycket mer känslig för mutagener. Ett exempel är den gen som har visat sig vara muterad i familjer med ärftlig icke polypös coloncancer(111, 112). Eftersom DNA reparationen är störd uppstår tumörer även i andra utsatta organ som urinvägarna och då främst i njurbäcken och ureter(113, 114).

Njurcancergener

Det står tämligen klart nu att en av de viktigaste uppkomstmekanismerna för icke papillär (konventionell) njurcancer är inaktivering av en eller flera tumörsuppressorgener. Den kromosomen där man funnit flest deletioner är korta armen på kromosom 3 (3p). Längst ut på armen, 3p25, har man isolerat von Hippel-Lindau (vHL) genen(115). Den genen har inte bara betydelse för uppkomsten av njurcancer i vHL, utan även i sporadiskt uppträdande icke papillär njurcancer där den är muterad i 50% av fallen (Figur 8)(8). Man misstänker att det finns flera gener på 3p som är inblandade i onkogenesen hos njurcancer eftersom brottspunkterna brukar vara närmare kromosomcentromeren (3p21)(116, 117).

Intresset för kromosom 3p började med när man fann en familj med ärftlig njurcancer där alla som drabbades hade ärvt en konstitutionell translokation mellan kromosom 3 och 8(118). Brottpunkten i de fallen låg ännu mer centromert på kromosomen, 3p12. Man har därför sökt inom detta område och nyligen isolerat en gen med misstänkta tumörsuppressoregenskaper, FHIT(119), som man dock inte har visat vad den har för betydelse för uppkomsten av njurcancer(120, 121).

Vid papillär njurcancer (PRCC) finns det inga tecken på att kromosom 3 skulle vara inblandad. Trisomier av kromosomerna 7, 16 och 17 förekommer istället(122). I PRCC förefaller det alltså inte vara förlust av genetiskt material och därmed inte tumörsuppressorgeninaktivering utan genaktivering genom extra kopior av kromosommaterial. Detta har nyligen lett till att man i några familjer med papillär njurcancer lyckats isolera anlaget som är en konstitutionell mutation i den tidigare kända MET-onkogenen på långa armen på kromosom 7q(122). Dessutom har man i några papillära njurcancrar funnit translokation mellan kromosomerna X och 1 samt där kunnat isolera en annan gen som i och med translokationen bildar ett fusionsprotein med transcriptionsfaktor TFE 3(123, 124).

Histopatologiskt finns kromofob njurcancer som man genom genetiska studier funnit som en ytterligare separat typ. Karakteristiskt för den är förluster av ett flertal kromosomer som 1, 2, 6, 10, 13, 17 och 21 som gör att den ofta är hypodiploid(125). Ytterligare en njurcancergrupp är s.k. collecting duct carcinoma som man fortfarande genetiskt inte vet så mycket om men någon av kromosomerna 1q, 6p, 8p eller 21q kan vara av betydelse(126).

Tuberös scleros är en autosomalt dominant sjukdom karakteriserad av mental retardation. Benigna tumörer så kallade hamartom förekommer i hjärna, hjärta, hud och i njure angiomyolipom. I vissa fall drabbas patienterna med tuberös scleros också av njurcancer.

En intressant iakttagelse är att ett av anlaget för tuberös scleros, TSC 2, har en motsvarighet hos råtta. I en speciell råttstam, Eker, som har ärftlighet för njurtumörer är råttmotsvarigheten till TSC 2 muterad(127, 128). Det är dock inte angiomyolipom utan snarast kromofoba tumörer som drabbar dessa råttor.

Tumör progression och genetiska förändringar

Man vet att en rad händelser måste inträffa för att en normal cell skall få fenotypiska egenskaper som gör den till en malign cell. En av de mest kända tumörsuppressorgenerna, p53, har visat sig ha stor betydelse vid ett flertal tumörformer, som exempelvis blåscancer(129), dock ej i njurcancer(130, 131). Moch et al. har rapporterat att njurtumörer där det förekom en deletion av 9p hade högre andel tumörrecidiv(132). Wu et al. har visat att deletion på 14q är korrelerad till grad och tumörstadie(133). Duplikation av delar av kromosom 5q är också återkommande i njurcancer(132, 134).

Vi kan räkna med en stark utveckling vad det gäller kartläggning av cancergenetiken inom de närmaste åren. Detta kommer kanske inte få en direkt betydelse för behandlingen men våra möjligheter att klassificera tumörerna kommer att förbättra våra möjligheter att bedöma olika behandlingsmodaliteter och vilka patienter som kräver mer intensiv uppföljning.

Hereditet - Familjär njurcancer

Ärftlig njurcancer uppträder i olika former som i första hand kan uppdelas efter den histologiska typen samt i vissa fall kliniska manifestationer. Karakteristiskt är att det uppträder samma tumörtyp hos någon släkting. Det typiska är också att det uppträder multipla tumörer och bilateralt i pariga organ såsom njurarna eller bröst. Debutåldern för ärftlig cancer är oftast lägre än motsvarande tumör som uppträder sporadiskt.

Von Hippel-Lindaus sjukdom (VHL)

Von Hippel-Lindaus sjukdom är det för närvarande det mest kända syndromet med ärftlig njurcancer. Det nedärvts autosomalt dominant. Penetransen, alltså andelen anlagsbärare som får symtom är närmare 100%. Incidensen är 1/36000 invånare. Syndromet karakteriseras av retinala angiom som är kärlmissbildningar i retina som bl. a. kan orsaka retinala blödningar och därmed synskador. Det är ofta debutsymtomet som uppträder i tonåren men kan ses långt ner i åldrarna. Karakteristiskt är också hemangioblastom i CNS som företrädesvis uppträder i bakre skallgropen. Det är i regel benigna tumörer som dock kan ge neurologiska symtom och i värsta fall orsaka subaraknoidalblödningar. Tidigare avled 50% av von Hippel-Lindau-patienterna av metastaserande njurcancer(135). Njurtumörerna som är av klarcellstyp debuterar ofta i 30-års åldern och uppträder multipelt och bilateralt. I njurarna uppträder även flertal cystor varav ungefär var femte innehåller tumör celler. I andra organ såsom pancreas, epididymis, runda ligamentet uppträder redan på ett tidigt stadium multipla cystor som dock inte brukar ge några kliniska manifestationer (Figur 9). I vissa von Hippel-Lindau-familjen är feokromocytom ett delsymtom. En ovanlig form karakteriseras av övriga VHL-symtom + feokromocytom men ingen eller mycket liten benägenhet att utveckla njurcancer. Nyligen har man beskrivit tumörer även i det endolymfatiska systemet(136). Von Hippel-Lindau-gener har nu blivit klonad varför anlagsbärartest kan göras, se nedan(115, 137).

Hereditär icke papillär njurcancer utan vHL symtom

Det finns familjer utan några övriga tecken på von Hippel-Lindaus sjukdom men med klar ärftlighet för att utveckla njurcancer(138). I några enstaka av dessa familjer har man funnit konstitutionella translokationer mellan kromosomerna 3 - 8 (118) och 3 - 6(139).

Hereditär papillär njurcancer

Uppträder med multipla bilaterala tumörer i njurarna. Den histologiska typen skiljer sig klart från den icke papillära. Man har inte lyckats säkerställa andra symtom kopplade till det här syndromet. Prevalensen är okänd då man nyligen beskrivit sjukdomen, men åtminstone fem familjer finns beskrivna i Sverige(140). Man har nyligen isolerat en gen på kromosom 7 som är muterad och som bidrar till uppkomsten hos några av familjerna(140).

Familjärt Oncocytom

Nyligen har man beskrivit några familjer med ärftligt onkocytom(141).

Övriga ärftliga tillstånd med njurtumörer

Klarcellscancer har blivit beskriven hos patienter med tuberös skleros i cirka 1%. Annars är det mera känt att patienter med tuberös skleros får angiomyolipom(142).

Inga familjer med ärftlig kromofob njurcancer har idag beskrivits.

Ärftlig njurbäcken- och uretercancer.

Hos patienter med hereditärr non polyposis coloncancer (HNPCC) eller Lynch syndrom uppträder förutom andra tumörformer, tumörer i övergångsepitelet(113, 114).

Varför skall man söka efter familjer med ärftlig cancer?

Med dagens förbättrade icke-invasiva diagnostik, behandlingsmetoder och ökade kunskaper om familjär cancer finns det nu all anledning att vara mera observant på den här typen av patienter. Antalet fall med familjär cancer är lågt men då anlagsbärarna är att betrakta som högrisk patienter är det viktigt att kontrollera dem och deras släktingar. Genom kartläggning kommer våra kunskaper om ärftlighet att öka och därmed också förbättra behandlingen.

När skall man misstänka familjär njurcancer?

Om det förekommer två individer i samma släkt med två förhållandevis vanliga tumörer är sannolikheten stor att det är en slumpmässig ansamling. Finns det däremot tre individer är risken för en slumpmässig ansamling betydligt mindre. Har de två individerna bilaterala och/eller multipla tumörer samt en tidig diagnosålder ökar risken för att det är familjärt avsevärt.

Sammantaget finns det inga strikta kriterier för begreppet ärftlig njurcancer utan det får bli en bedömningsfråga där man får konsultera genetisk expertis.

När det gäller von Hippel-Lindaus sjukdom finns det mera strikta diagnoskriterier. Där säger man att en individ skall ha två olika manifestationer av von Hippel-Lindaus sjukdom eller ha en släkting med symtom. Till exempel två syskon med vardera retinala angiom eller ett syskon med retinalt angiom och det andra med hemangioblastom kan betraktas som diagnostiskt, medan två syskon med vardera njurcancer eller vardera feokromocytom inte behöver vara diagnostiskt för vHL utan lika väl för annan ärftlig cancer. Både retinala angiom samt hemangioblastom eller s.k. Lindau tumörer uppträder dessutom var för sig i sporadisk form. Feokromocytom som visserligen är ovanligt uppträder som bekant även i andra cancersyndrom som MEN 2.

Anlagsbärartest vid von Hippel-Lindaus sjukdom

Mutationer kan nu hittas hos samtliga familjer med olika metoder som direktsekvensering eller kvantitativ Southern blot(137, 143, 144). Genen på korta armen på kromosom 3 (3p25) har tre exon varav de flesta mutationerna sitter i exon 1 och 3. Funktionen hos genen är hitintills okänd men tycks vara inblandad dels i transcription av RNA samt i kärlnybildning. Intressant är att familjer där feochromocytom uppträder mutationerna alltid sitter i exon 3. Anlagsbärartest kan göras på DNA från leukocyter i ett vanligt blodstatusrör och utförs idag på klinisk-genetiska laboratoriet på Östra sjukhuset i Göteborg. Värdet av testet har framförallt varit att man kan utesluta familjemedlemmar som har risk att vara anlagsbärare och därmed inte måste kontrolleras regelbundet(144).

Det har även varit av värde för att visa att donatorer till släktingar som skall genomgå njurtransplantation efter bilateral nefrektomi p.g.a. njurtumör att inte också dessa bär på sjukdomsanlaget.

Uppföljning av patienter med von Hippel-Lindaus sjukdom samt släktingar med risk för att vara anlagsbärare

Kontrollerna bör ske av specialist inom oftalmologi, neurologi, neurokirurgi samt urologi. Konsultation bör göras med specialist inom klinisk genetik vid behov. Nedanstående protokoll är modifierat enligt Cambridge-protokollet(136).

  1. Årlig oftalmoskopi med start från 5 - 10-års åldern.
  2. Årligen neurologundersökning med CT eller MR skalle, vart 3:e år från 15-års åldern.
  3. Årligt ultraljud med vart 3:e år CT över njurarna från 18 - 20 års-åldern.
  4. Katekolaminer i dygnsurin varje år, framförallt viktigt hos släkter med feokromocytom. Finner man symtom kan naturligtvis kontrollerna behöva intensifieras.

Uppföljning av patienter med ärftlig njurcancer utan von Hippel-Lindaus syndrom som klarcellig cancer och papillär cancer

Några klara rekommendationer finns inte i litteraturen men förslagsvis kan man rekommenderar att patienten undersöks enligt ovanstående som vid vHL vad det gäller njurarna med årliga ultraljud och datortomografi vart 3:e år. Tätare kontroller vid säker ärftlighet och vid misstänkta förändrigar. Övriga ovanstående undersökningar som vid vHL kan uteslutas om man med säkerhet vet att det inte är en vHL familj.

Anlagsbärardiagnostik vid papillär njurcancer

Nyligen har man isolerat germinalcellsmutation i MET-onkogenen på kromosom 7 hos nästan 80% av familjer med papillär njurcancer. Det finns nu alltså tekniska möjligheter att göra anlagsbärartest, men rutiner för detta har ej satts upp.

Patofysiologi

Den bakomliggande patofysiologin vid njurcancer är oklar. Det finns övertygande bevis för att njurcancerceller utsöndrar proteiner som är eller fungerar som mediatorer för ektopisk hormonproduktion. I första hand har parathormon liknande hormon och erythropoeitin associerats till tumören(145). Dessutom finns ett antal icke-endokrina (paraneoplastiska) syndrom och symtom som förknippas med njurcancer och som vanligen försvinner efter kirurgisk terapi. Exempel på dessa manifestationer är feber, lever dysfunktion (ex Stauffers syndrom), anemi och amyloidos(146). Symtombilden vid dessa syndrom redovisas inom avsnittet Symtom och klinisk bild. Orsakerna till dessa syndrom är okända men det är idag uppenbart att till det finns en mängd faktorer som är uppreglerade vid njurcancer. Cytokiner exempelvis IL-6 har visats vara en faktor inbegripen i den patofysiologiska förklaringen(147). Njurcancer uppstår i njurbarken och trots att stor kunskap har skapats om genetiska avvikelser vid tumören finns idag inga genetiska förklaringar till tumörens patofysiologi. Hänvisar om detta till avsnittet Tumör genetik. De olika typerna av njurcancer har dock genetiskt skilda kromosomala förändringar som kan komma att vara av betydelse för tumörens egenskaper, se vidare Histopatologisk diagnostik och klassifikation.

Symtom och klinisk bild

Njurtumörer ger sällan symtom förrän tumören blivit relativt stor eller det föreligger tumörspridning regionalt eller som fjärrmetastasering. Detta innebär att njurcancer kan presentera sig på många olika sätt med en varierande symtombild. Den har därför ibland kallats för "internmedicinarens tumör"(148). Diagnosen är ofta "fördröjd" p.g.a. den ibland vilseledande symtombilden samt att små lokaliserade tumörer sällan ger symtom.

Det vanligaste första symtomet är hämaturi som förekommer hos upptill 50-60% av patienterna. Buk eller flanksmärtor förekommer i cirka 40% och palpabel tumör hos 30-40%. Dessa tre symtom, ibland kallade "klassisk triad", förekommer tillsammans endast i mindre än 10% av fallen (2-11%) (Tabell 1)(7, 28, 47, 54, 149-152).

Tabell 1. Vanliga symtom vid njurcancer.

Karakteristika
Förekomst (%)
Hämaturi
50-60
Buk-flanksmärtor
40
Palpabel tumör
30-40
"Klassisk Triad"
<10

Ospecifika symtom är vanliga och ses hos 10-40 % av patienterna (Tabell 2)(145). De symtom - tecken som kan förkomma är hypertoni, polycytemi, hypercalcemi, trombocytos, feber, Cushing syndrom, hepatisk dysfunktion (Stauffers syndrom), samt allmän sjukdomskänsla och viktnedgång(7, 47, 145, 150, 151, 153-155). Många av dessa symtom går ofta under benämningen paraneoplastiskt syndrom. Att känna till dessa effekter är en viktig del i diagnosticerandet och handläggningen av njurcancerpatienten. Det paraneoplastiska syndromet kan förekomma vid såväl lokaliserad som metastaserad sjukdom.

Tabell 2. Vanliga ospecifika symtom och laboratoriefynd hos patienter med njurcancer.

Karakteristika
Förekomst (%)
Anemi
20-40
Förhöjd SR
54-80
Feber
10-20
Hypertoni
20-40
Hypercalcemi
10-20
Polycytemi (erytrocytos)
1-5
Kakexi, viktminskning
20-30
Leverdysfunktion (icke-metastatisk)
3-20
Amyloidos
3-5

Många av de effekter som benämns under paraneoplastiskt syndrom, kan troligen delvis förklaras av cytokiner som exempelvis interleukin-6 som är en proinflammatorisk cytokin(147, 148, 156-162). Detta kan i sig medföra effekter som feber och leverdysfunktion. I en serie av patienter med förhöjda interleukin-6 nivåer påvisades feber hos 78%(156). Andra cytokiners betydelse är fortfarande oklar.

Leverdysfunktion i någon form kan förkomma hos upptill en tredejedel av patienterna med njurcancer och är i huvudsak en reversibel dysfunktion. Mindre vanligt är den klassiska (Stauffers's syndrom) icke-metastaserade hepatiska dysfunktionen (5-7%). Den karaktäriseras av en hepatosplenomegali, förhöjda alkaliska fosfataser, förhöjda alfa 2-globulin nivåer och förlängd protrombintid(145, 150, 162-166). Även övergående hepatisk obstruktiv icterus är beskriven(167). Kännedom om dessa tillstånd har relevans då de i huvudsak är reversibla efter nefrectomi.

Neuromyopatier förekommer vid många maligna tillstånd som de i paraneoplastiskt syndrom och så även vid njurcancer i cirka 3 % av fallen(155, 168). Hos en del av dessa kan amyloidos vara orsak till neuropatin(169). Amyloidos har beskrivits förekomma hos upptill 5% av njurcancer patienter(145, 155, 170). Mekanismerna till amyloidos hos dessa patienter är oklara.

Ett par procent av männen presenterar sig med ett relativt snabbt påkommet varicocele, vanligtvis vänstersidigt p.g.a. obstruktion av spermaticavenen(7, 47). Även högersidigt varicocele är beskrivet till följd av njurcancer men är betydligt ovanligare(171, 172).

Anemin är ofta ett tecken på avancerad sjukdom och kan vara en delförklaring till trötthet. Andra orsaker till anemi kan utgöras av njurinsufficiens, bennmärgsdestruktion, toxisk hämning eller hämning tillföljd av inflammatoriska cytokiner av benmärgen(155, 173).

Polycytemi förekommer hos mellan 1-5% av patienterna (154) och kan orsakas av en ökad erythropoietinproduktion(162, 173-176).

Trombocytos kan även förekomma hos patienterna(159, 177).

Hypercalcemi förekommer i upptill 10-20 %(178-180). Den förekommer dels som "icke-metastatisk - humoral" hypercalcemi dels som orsakad av skelettmetastasering. Den förra kan bero på att parathormonliknande (PTH) ämne bildas av tumören(145, 181, 182). Interleukin-6 har visats kunna indirekt via en PTH-liknande substans påverka utveckling av hypercalcemi (161) (Se under Behandling av hyperkalcemi).

SR-stegring förekommer hos drygt 50% (30-80) av patienterna med njurcancer(3, 150, 155, 183). Ofta har en SR-stegring varit påvisbar långt innan diagnostillfället, då sjukdommen haft ett lägre stadium. Njurcancer är en av få cancertyper där SR värdena kan stiga tidigt i sjukdommens förlopp, innan spridning har skett(184).

Ungefär 10 % av patienterna debuterar med symtom från metastaser. Njurcancer har en imponerande metastatisk potential, vilket visar sig i att cirka en tredjedel (23-57%) av patienterna har en metastaserad sjukdom redan vid tidpunkt för diagnos(23, 28, 47, 48, 51, 151, 185). De vanligaste ställena för metastasering är till lungor och mediastinum (50-60 %) följt av skelett (30-40 %), lever (30-40 %), hud samt till hjärna (5 %)(7, 52, 162). Även fast storleksmässigt små tumörer (<3cm) vanligen innebär en bättre överlevnad så finns det rapporterat samtidig metastasering i mellan 5 och 7% vid nyupptäckt njurcancer(186-190).

Spontan regression

Spontan regression av njurcancermetastaser är inte vanlig. I litteraturen varierar uppgifterna mellan 0,3% och 0,7%. Endast 20-40% av de i litteraturen beskrivna spontanregressionerna är tillfredställande histologiskt verifierade. De metastaslokalisationer som beskrivits har varit till hjärna, skelett, lever, mediastinum och lungor(191-193). Majoriteten av fallen är lungmetastaser som gått i regress. Mot detta kan ställas att det finns beskrivet att lungembolier som leder till små lunginfarkter kan misstolkas som lungmetastaser. Dessa kan röntgenologiskt försvinna eller vara stationära vilket i det senare fallet leder till felaktig prognos(194). Andra möjligheter till lungröntgenfynd kan vara sarcoidos och svampinfektioner. Flertalet av fallen med spontan regression har inträffat efter nefrectomi med eller utan annan behandling. Tiden för regression har varierat mellan 3 månader upptill 20 år(192, 193, 195-203). Detta fenomen bör man hålla i åtanke när man tolkar resultat av behandlingsregimer med hormon-, kemo- och immunoterapi som har upptill 20-30 % partiell remission och upptill 5% komplett remission(204-208).

Sjukdomsförlopp - Naturalförlopp

Njurcancer är en ofta oförutsägbar tumör, den har varit den stora imitatören av medicinska tillstånd. Naturalförloppet är oförutsägbart med exempelvis patienter med metastasering som observeras under flera decennier samt rapporter om spontan regression av metastaser (Se Symtom och klinisk bild). Naturalförloppet i strikt bemärkelse vid njurcancer är ytterst sällan beskriven i litteraturen. Den information vi har för obehandlad tumör är framförallt från retrospektiva obduktionsmaterial där ett stort antal tumörer först diagnosticerades vid obduktion (2, 3, 209) (Se Epidemiologi; Symtom och klinisk bild). Ytterligare information om naturalförloppet kommer från kliniska observationer av patienter i sena symtomgivande stadier av njurcancer (Se Symtom och klinisk bild).

Watchful waiting?

Upptäckten av en liten (<3cm) solid tumör i en njure hos en asymptomatisk individ är konsekvensen av förbättrad diagnostisk teknik i form av exempelvis ultraljud och datortomografi som primärt haft annan indikation. Publicerade studier har dock visat att små tumörer vid upptäckt har metastaserat i mellan 5 och 8%(2, 186-190, 209). Å andra sidan har andra studier visat korrelation mellan dessa små tumörer och låg malignitetsgrad(25, 26, 189, 210-212).

Då naturalförloppet för dessa små tumörer är oklart finns det inget generellt vedertaget sätt att handlägga dessa tumörer på. Individuella ställningstagande såsom patientens ålder, förväntad kvarstående överlevnad, andra medicinska faktorer, patientens tolerans för osäkerhet samt även ekonomiska faktorer måste beaktas vid ställningstagandet om en incidentellt upptäckt tumör skall tas bort eller inte. Det är inte alls säkert att dessa små tumörer blir symtomgivande varför patienter med kort förväntad levnadstid, nedsatt allmäntillstånd samt hos de med hög anestesiologisk risk kan man överväga att helt avstå från kirurgi och i vissa utvalda fall följa med upprepade undersökningar för att se om tillväxt sker(187, 210, 213-216).

Utredning och diagnostik

Radiologisk diagnostik

Urografi

Urografi har varit det huvudsakliga diagnostiska instrumentet vid njurcancer (Figur 10). Tyvärr kommer små tumörer i njuren att förbli oupptäckta vid urografi. En tredjedel av njurcancrar som är <3cm upptäcks inte vid urografi(186). Av denna anledning bör ytterligare undersökningar med exempelvis ultraljud (UL) och/eller datortomografi (CT) utföras när klinisk misstanke finns för njurcancer trots normalt urografifynd(217). Emellertid är urografi fortfarande den vanligaste standard undersökningen för patienter med misstänkt sjukdomstillstånd i urinvägarna.

Hos en patient med hämaturi är urografi oftast den första radiologiska undersökningen som utförs. Detta för att den har sensivitet för att upptäcka många olika typer av patologiska tillstånd i urinvägarna som orsakar hämaturi. Urografin visualiserar relativt detaljerat samlingssystemet, där bl.a. njurstenar och njurbäckentumörer kan ses. Ultraljud, CT och magnetisk resonanstomografi (MRT) är emellertid överlägsna urografi för upptäckt och karaktärisering av en expansivitet i njurparenkymet(187, 217).

När en njurcancer upptäcks med urografi kan den se ut som en utbuktning på njurkonturen eller påverkan på calyxsystemet. Njurexpansiviteter med utbredning framåt eller bakåt är ofta svåra att upptäcka på urografi då en begränsad konturförändring överskuggas av den normala njuren. Tomografi inkluderande bolusinjektion av kontrastmedia kan förbättra diagnostiken vid urografi(218).

Vidare utredning av njurexpansiviteter

Eftersom upptäckten av en expansivitet vid urografi är ospecifik behöver den karakteriseras med en annan metod, i första hand med UL.

Förkalkningar vid röntgen är synliga i 13% vid njurcancer(219), och 58% av expansiviteterna med förkalkningar utgörs av njurcancer(220). Därför medför förekomst av förkalkningar vid en samtidig expansivitet att man i första hand skall misstänka njurcancer(217).

När en expansivitet i njuren verifierats skall den karakteriseras. Den första frågan är om det rör sig om en benign expansivitet, en primär njurtumör eller en sekundär tumör med annan primär tumörlokalisation. I litteraturen finns i obduktionsmaterial beskrivet 7-20% förekomst av sekundär tumör i njurarna. Den primära tumören kan då vara lung-, bröst-, ventrikel-, pancreas- eller esofagustumör(221, 222).

Förmågan att upptäcka och karakterisera en expansivitet i njuren har förfinats de senaste två decennierna tack vare den tekniska utvecklingen av UL, CT och MRT(223, 224). För expansiviteter större än 2 cm har både ultraljud och CT en nästan 100% detektionsförmåga(225). Diagnostiken av njurcancer i sig kan ske med en nästan 100% noggrannhet med CT och MRT(224).

För planläggning av behandling - tumörresektabilitet och val av kirurgisk metod - och för att få så exakt prognostisk information för patienten med njurcancer är det väsentligt med en tillförlitlig stadieindelning(226).

Ett flertal tekniker finns som hjälp vid stadieindelning av njurcancer, såsom CT, MRT UL, renal angiografi (RA), digital subtraktions-angiografi (DSA) och cavografi. Valet av metod har ofta berott på lokala möjligheter och preferenser, riskbedömning av patienten och för- och nackdelar med ifrågavarande metod(226).

Ultraljud

Ultraljud är utmärkt för bedömning av njurparenkymet då tillgängligheten är god och undersökningen är förhållandevis snabb, billig samt icke-invasiv (226) (Figur 11). Om en ultraljudsundersökning hos en symptomatisk patient är normal och om en normal urografi har utförts kan man i de flesta fall avstå från ytterligare utredning av njurarna(227). För att förfina ultraljudsdiagnostiken har försök gjorts med tillägg av Dopplerteknik (228-232) samt för att säkrare bedömma förekomst av tromb i njurven och vena cava(232).

Med få undantag är det svårare att karaktärisera en njurtumör med ultraljud än med CT eller MRT. Generellt är precisionen för ultraljud vid stadieindelning av njurcancer sämre, mellan 50 och 70%(225, 233-236). Resultatet av en UL-undersökning är i hög grad beroende av undersökaren samt av patientberoende faktorer såsom tarmgas som stör undersökningen, speciellt när man undersöker njurven och subhepatiska vena cava samt retroperitonela lymfkörtlar(233, 234). För kartläggningen av intrahepatiska vena cava och hö förmak på eventuell förekomst av tumörtromb samt för bedömning av metastasförekomst i leverparenkymet är ultraljud värdefullt(226). Sensiviteten för ultraljud generellt att upptäcka tumörtromb inom hela vena cava och distala delen av njurvenen ligger runt 54%(235, 237). För att upptäcka tumörtromb i intrahepatiska vena cava är däremot sensiviteten närmare 100%(235, 237-239).

CT

Dynamisk kontrastförstärkt CT har blivit den mest använda radiologiska metoden för karaktärisering och stadieindelning av njurcancer.

Med CT kan njurcancerdiagnosen sättas med en hög noggrannhet. CT utseendet av en njurcancer kan däremot variera avsevärt. De flesta små njurcancrarna (<= 5cm) har ett mer beskedligt utseende än de större(189, 240). De större tumörerna (>8cm) är ofta inhomogena, innehållande lågattenuerade områden med nekroser och blödningar(217) (Figur 12). Storleken är dock inte ett kriterium vid CT bedömning om en expansivitet är malign eller benign(189).

Differentialdiagnoser som måste beaktas vid CT bedömning av en njurexpansivitet är metastas (se ovan), invasiv urothelial malignitet, inflammatoriskt tillstånd i njuren samt benign njurtumör(217).

Hos patienter med känd annan malignitet kan biopsi vara av värde för att differentiera mellan en primär njuruör och metastas (se nedan Punktionsbiopsi).

Ett annat problem är att differentiera cystisk cancer från komplexa cystor (se nedan Cystiska expansiviteter).

En begränsande faktor vid preoperativ stadieindelning med CT är svårigheterna att kunna bedömma om en tumör växer ut i perirenal fettvävnad eller ej(226).

Kunskap om njurens kärlanatomi är viktig när partiell nefrektomi kan bli aktuell. Med spiral CT, kan angiografiska bilder (CT-angiografi) erhållas (se nedan)(224). Figur 13.

Att utvärdera vensidan preoperativt är viktig för den kirurgiska planeringen. Att fastställa nivån av en tumörtromb är helt avgörande för vilket operativt tillvägagångssätt som skall användas. Att diagnosticera en tumörtromb med CT beror inte bara på bedömningsförmågan, utan också på vilken scanningteknik som används(224). En snabb intravenös injektion av kontrast och en snabb i tid rätt utförd scanning med 5mm eller tunnare snitt är nödvändigt för att utvärdera vensystemet adekvat hos patienter med njurcancer(224). Med rätt scanningteknik kan en fyllnadsdefekt i vensystemet indikera att det föreligger en tumörtromb. En sådan fyllnadsdefekt är nästan aldrig falskt positiv för diagnos av tumörtromb(241, 242). Utvärdering av scan utfört före och efter kontrastinfusion kan ge information om vaskularitet i tumörtromb som är till hjälp för att skilja tumör från blandtromb. Ett ytterligare tecken på venös tromb är fyndet av en förstorad ven. Njurvenen, i synnerhet den vänstra, kan dock vara vidgad p.g.a. ökat flöde i en hypervaskulär tumör(237, 241, 242). Vid stora tumörer, som komprimerar njurven och vena cava utifrån, kan det vara svårt att uttala sig om det föreligger en intraluminär tromb eller ej.

Retroperitoneala förstorade lymfkörtlar är relativt väl detekterbara med CT. För närvarande finns det dock ingen bra preoperativ metod att tillfredsställande differentiera mellan hyperplastiska lymfkörtlar och metastaser(243). Körtlar i storleken 1-2 cm, speciellt om de är många, inger misstanke om metastasering(241, 244). Enstaka förstorade regionala lymfkörtlar på CT är dock oftast inte metastaser. Mer än 50% av patienter med njurcancer har enstaka förstorade lymfkörtlar men utan metastaser. Andelen falskt positiva körtlar är högre när det finns tumörnekros eller tumörtromb(245).

Metastasering till organ inom buken såsom till lever som skelett är vanligtvis lätt att identifiera med CT. Undersökning med organspecifika fönster bör då utföras före och efter bolusinfusion. Levermetastaser från njurcancer är ofta kärlrika och kan lysa upp under portafasen av kontrastinfusionen på liknande sätt som normal levervävnad varför de kan missas. Dessa kan istället vara lättare att se på scan före infusion och tidigt under infusion när den arteriella fasen dominerar i levern(217, 224).

Vid bedömningen av eventuell tumöröverväxt på andra organ får man vara försiktig då avsaknad av fettplan mellan tumör och omgivande organ kan förekomma utan att tumöröverväxt föreligger(219, 241). En stor tumör utgången från övre delen av höger njure ger ofta en impression i levern vilken kan vara omöjlig att skilja från överväxt.

Beträffande lungbedömning finns det delade meningar om det är nödvändigt att använda CT för stadieindelning eller om en vanlig lungröntgen skall vara det första steget i bedömning av lungorna. Det finns några studier där det anges att vinsten med att göra rutinmässig CT av lungorna är allt för liten för att motiveras(229, 246). Andra anser att speciellt spiral-CT-thorax har så pass mycket högre sensivitet för att upptäcka små metastaser varför en vanlig lungröntgen är otillräcklig för att adekvat stadieindela en patient preoperativt. Vid lungröntgen kan uppemot 20% av förändringar som är mindre än 1 cm förbli oupptäckta(243, 247). CT thorax bör utföras på alla patienter med misstänkt fynd vid vanlig lungröntgen. CT thorax kan även vara av värde för den kirurgiska bedömning vid mycket stora tumörer där operativa svårigheter kan förväntas(216, 246).

Spiral CT

Tillkomsten av spiral CT har ytterligare förbättrat möjligheterna vid stadieindelning av njurcancer. Rekonstruktioner kan göras i efterhand så att man kan få fram angiografiska bilder (CTA)(248, 249). Detta kan i vissa fall göra att man inte behöver utföra en intraarteriell angiografi inför exempelvis nefronsparande kirurgi (Figur 14, och figur 15). För att CT-angiografibilder skall kunna tas fram behöver man injicera kontrasten med en hastighet av mellan 3 och 5ml per sekund(224, 226). Ytterligare fördelar finns med spiral-CT genom att man kan erhålla multipla scan genom ett speciellt område under olika kontrastmedelsfaser vilket ökar precisionen för karakterisering av expansiva processer i njurparenkymet(250, 251). Diagnostiken av tumörtromber i njurven och vena cava förbättras med denna teknik (se ovan)(224, 252, 253), liksom karakteriseringen av små njurexpansiviteter och oklara cystiska expansiviteter (251) (se Cystiska expansiviteter).

En patientgrupp där CT inte är möjlig att genomföra är vid kraftigt nedsatt njurfunktion samt vid kontrastmedelsöverkänslighet. I dessa fall är MRT ett alternativ för karakterisering och stadiebedömning av njurcancer.

MRT

Fördelar med MRT vid stadieindelning av njurcancer är möjligheten att kunna konstruera projektioner i flera plan och även sneda projektioner. Detta kan vara av värde speciellt vid bedömning av vena cava avseende tromb. Den inneboende vävnadskontrasten vid MRT överträffar den som ses vid CT. Detta gör det möjligt att skilja på vävnad exempelvis som vid CT har samma täthet t.ex. vid bedömning av överväxt på annat organ. Kontrastmedel behövs inte för utvärdering av kärlstrukturer(226). Figur 16

I tidiga jämförelser mellan CT och MRT ansågs MRT inte tillföra något i diagnostiken(254). I nyare studier framgår att speciellt mindre tumörer kan bedömas på ett noggrannare sätt med MRT jämfört med CT(255, 256). MRT är också bättre för att diagnosticera njurvens- och vena cavainväxt(257, 258). Det finns dock flera begränsande faktorer för utnyttjandet av MRT. Begränsad tillgänglighet, kostnaden, oförutsägbar bildkvalitet, lång undersökningstid, absoluta och relativa kontraindikationer p.g.a. att patienten har pacemaker, intracraniella metallclips samt klaustrofobi hos patienten. MRTskall reserveras för patienter som ej kan ges kontrastmedel samt där CT-fynden är oklara(226, 259). Figur 17

Jämfört med CT är de huvudsakliga fördelarna med MRT förmågan att fastställa tumörutbredning, kärlutbredning, att skilja kollateralkärl från lymfkörtelmetastaser samt avgränsning mot omgivande vävnad(244, 258, 260, 261). MRT har samma begränsningar som vid bedömning av tidig spridning till perinefriskt fett (T1-T2 vs T3a)(234, 254, 255, 260, 262). Inför beslut om kirurgi har dock denna distinktion ingen praktisk betydelse förutom när nefronsparande kirurgi är aktuell. Känsligheten för identifiering av metastasering till lymfkörtlar är på samma nivå som för CT. Kriterierna för MRT är som för CT storleken och antalet körtlar(262-264). Vid bedömning av överväxt till andra bukorgan (T4a) är MRT bättre än CT (234, 265, 266) Figur 18.

Punktionsbiopsi

Har percutan biopsi något värde i utredning av en solid njurtumör? Oftast inte! Sannolikheten för njurcancer är mycket hög för en solid njurexpansivitet samt att en negativ biopsi utesluter inte cancer. Dessutom utsätts patienten för en viss komplikationsrisk vid en biopsi. Biopsi kan däremot vara av värde inför ställningstagande till om njurexpansiviteten kan utgöras av en metastas från en tidigare känd malignitet eller hos patienter med hög operationsrisk och en njure eller att det föreligger multipla tumörer i ena eller båda njurarna(216, 223, 243, 267-274).

Cystiska expansiviteter

Njurcystor förekommer i populationen hos 50% av individer över 50 år(100). Med utveckling av cytologisk teknik och ultraljud blev dessa möjliga tillvägagångssätt för att differentiera mellan benigna cystor och cystisk njurcancer(271, 275, 276). Med den tekniska utvecklingen av ultraljud och kontrastförstärkt CT har cystaspiration ifrågasatts(216, 276, 277). För differentialdiagnostisk vid inflammatoriska och infekterade njurcystor(276), samt vid misstanke om metastasering eller då relativa kontraindikationer finns för kirurgi kan dock aspirationsbiopsi vara av värde(269, 270) (se ovan).

Medan enkla cystor inte utgör något diagnostiskt problem är komplexa cystor en diagnostisk utmaning(187, 278-282). Merparten av de komplicerade cystor med minimala förkalkningar, septa eller blödningskomponenter är benigna.

Ett klassifikationssystem för att hantera cystdiagnostiken har föreslagits av radiologen Morton A Bosniak (281)(se flödesschema Figur 25). Bosniak-klassifikationen indelar cystor i fyra huvudgrupper baserat på de radiologiska fynden och påföljande handläggning: Kategori I - enkla cystor, II - lätt komplicerade men benigna cystor, III - mer komplicerade cystor som kräver histologisk verifikation för diagnos och IV - cystiska maligna förändringar. Kategori I och IV förändringarna kan lätt diagnostiseras.

Kategori I - förändringar är klassificerade som enkla benigna cystor som kan bedömas med antingen UL eller CT (Figur 19, figur 20 och figur 21). De är välavgränsade med en tunn vägg. På UL är de icke-ekogena, medan på CT undersökning är tätheten mindre än 20 Hounsfield (HU) och de kontrastförstärks inte. Dessa cystor behöver inte kontrolleras ytterligare.

Kategori II - förändringar är cystor med minimal komplexitet. De är välavgränsade och som vid kategori I förändringar skall de inte förstärkas vid i.v. kontrasttillförsel (figur 22 och figur 23, bilden kommer att läggas in senare). Cystorna kan innehålla enstaka tunna septa, minimala förkalkningar och innehåll med hög densitet (blödnings eller proteininnehållande). Kategori II förändringarna fodrar ej någon kirurgisk intervention. Ett tillägg med en underklass IIf har föreslagits av Bosniak(283). Denna subgruppering kan användas vid dissocierat fynd mellan UL och CT som oregelbundenhet av septa och noduläritet vid UL men vid CT fynd som en kategori II förändring. I dessa fall görs en ny undersökning i första hand efter 6 månader och 1 år, därefter efter ytterligare 1 år. Om dokumenterad tillväxt då föreligger föreslås kirurgisk åtgärd, i annat fall tolkas förändringen som benign(282, 284). Detta förhållningssätt kan speciellt vara relevant hos den äldre patientpopulationen. Om osäkerhet föreligger skall man överväga att klassificera förändringen som kategori III.

Kategori III - förändringar har en ökande komplexitet som bredare oregelbundna förkalkningar, oregelbundna marginaler eller förtjockade kontrastförstärkta septa (Figur 24, bilden kommer att läggas in senare). Dessa expansiviteter är vanligen fall för kirurgisk åtgärd om inte kontraindikationer föreligger som medför en kraftigt förhöjd operativ risk. Denna kategori innehåller både benigna och maligna tillstånd. Valet av kirurgi, nefrektomi vs partiell resektion, kan bero på hur stark sannolikheten för malignitet bedöms utifrån det radiologiska fyndet.

Kategori IV - förändringar utgörs definitivt av maligna tumörer. De inkluderar expansiviteter i cystväggar såväl som cystor med angränsande tumör.

Flera utvärderingar av Bosniakklassifikationen har publicerats(280, 285, 286). Avgränsningen mellan kategori II och kategori III förändringar förefaller vara det som visar största variation mellan olika bedömare(280, 286). Trots begränsningar i klassifikationen utgör den ett värdefullt instrument för klinisk handläggning av komplicerade cystiska njurexpansiviteter(187, 216, 282, 287).

Selektiv angiografi

Angiografi (Figur 26) användas vanligen bara för kartläggning av kärlanatomin inför nefronsparande kirurgi(234). I många fall kan konventionell angiografi ersättas av CT-angiografi (Se ovan Spiral CT)(226).

Cavografi

Cavografi (Figur 27) bör reserveras de speciella fall där det föreligger oklarhet om trombos och trombutbredning i vena cava(257, 288, 289).

Lungröntgen

Se ovan under CT.

Skelettscintigrafi

Skelettscintigrafi rutinmässigt är inte motiverat om inga misstänkta symptom föreligger(290-292). Nästan 85% av patienterna med skelettmetstaser har smärtor(292, 293). Vid skelettsmärtor eller förhöjda alkaliska fosfataser är skelettscintigrafi av värde för utvärdering av metastasering(294).

Pre-operativ njurfunktionsutredning

Njurscintigrafi/renogram/clearance

Preoperativt bör undersökning utföras för att värdera kvarstående njurfunktion separat på båda sidor hos diabetiker eller hypertoniker med misstänkt påverkad njurfunktion och/eller när en njurfunktionsnedsättning föreligger. Detta för att få en bedömning av den kontralaterala njurens funktion. Ett fynd av nedsatt funktion i den kontralaterala njuren kan då i vissa fall innebära ändrad indikation från radikal nefrektomi till "nefronsparande" kirurgi(216). Inför ställningstagande till nefronsparande kirurgi bör alltid njurscintigrafi/renogram utföras.

Sammanfattning

Vid rutinmässig radiologisk stadieindelning av njurcancer, bör dynamiskt kontrastförstärkt CT-undersökning och lungröntgen utföras. Om inkonklusivitet uppstår, speciellt beträffande njurvens- eller vena cava-tromb bör en MRT utföras. Om CT inte kan utföras p.g.a. kraftigt nedsatt njurfunktion eller överkänslighet för röntgenkontrastmedel är valet av undersökning i första hand MRT. Cavografi reserveras för speciella fall där oklarheter föreligger om cavatrombutbredning(224, 257). Kvaliteten av en CT-undersökning är till stor del beroende av vilken utrustning som finns tillgänglig samt hur undersökningen utförs. Det är givetvis radiologen som har huvudansvaret för själva undersökningen men remitterande urolog bör kunna bedöma vad som är en acceptabel eller otillfredställande undersökning(282). Figur 28

Screening, tidig diagnostik

Populationsbaserad screening för njurcancer.

Rekommendationer för screening för njurcancer har inte föreslagits för någon större population. En japansk grupp har dock teoretiskt beräknat att det optimala screening intervallet med ultraljud skulle vara vart annat år hos populationen(295).

Inom familjer med hereditär njurcancer rekommenderas idag screening (se vidare under Hereditet - Familjär njurcancer). Övriga riskgrupper för att utveckla njurcancer är polycyst njurar och framförallt "end stage renal disease" (ESRD)(92, 296). Man har även föreslagit screening av patienter efter transplantation(96).

Histopatologisk diagnostik och klassifikation

Njurcancer har historiskt klassificerats efter celltyp som klarcellig, granulär, spindelcellig eller onkocytisk. Också tumörens växtsätt, solid, trabekulärt, alveolärt, papillärt eller tubulärt, har använts för klassificering. Dessa klassificeringssystem var i mindre grad korrelerade till kliniskt förlopp. De mest använda histopatologiska graderingssystemen har varit baserade på cellkärnornas utseende(47, 297). Dessa klassificerings- och graderingssystem har vid univariat statistisk analys givit signifikant prognostisk information men den prognostiska informationen har oftast reducerats vid multivariatanalys. Nedan redovisas i tabell 3 gradering enligt Fuhrman(297), den mest använda klassificeringen av njurcancer samt gradering enligt Skinner(47).

Tabell 3.

Jämförelse av histopatologisk gradering enligt Fuhrman (1982) och Skinner (1971)
 Fuhrman Skinner
Grad 1Cellkärnor som är små, runda, regelbundna kärnor med små eller avsaknad av nukleoler. Cellkärnor som inte skiljs från normala tubuluskärnor
Grad 2Större cellkärnor med oregelbunden kontur och små nukleoler. Cellkärnor som ofta är pyknotiska och något förstorade men med normala nukleoler.
Grad 3Större cellkärnor med tydligt oregelbunden kontur och prominenta nukleoler. Cellkärnor som är måttligt förstorade, oregelbundna och pleomorfiska. Nukleoler är ofta stora men icke bisarra. Mitos förekommer i låg frekvens.
Grad 4Egenskaper som i grad 3 med tillägg av bisarra ofta multilobulerade cellkärnor som innehåller stora kromation aggregat. Cellkärnor som är förstorade med stor variation, bisarra kärnor. Mitotiska celler förekommer frekvent.

Ny klassifikation av njurcancer

En ny histopatologisk klassifikation föreslogs 1986 av Thönes(298) (Tabell 4): Denna klassificering baserades på cytomorfologisk värdering där fem typer definierades: klarcellig, kromofil, kromofob, onkocytisk och collecting duct (samlingsrörs) carcinom. Parallellt med denna klassifikation visade Kovac's med cytogenetisk analys att njurcancer kan indelas i papillära, icke papillära, kromofoba njurcancrar och collecting duct carcinom(299). 1996 förenas de två nya klassificeringssystemen vid Heidelberg-konferensen(300). En senare consensuskonferens i UICC och AJCC regi har också accepterat denna klassificering(301). Stora förhoppningar ställs till att den nya tumörtyps-klassifikationen kommer att leda till ett bättre underlag för prognostik, differentierad behandling och förståelse av kliniskt förlopp.

  1. Konventionell (Icke papillär, klarcellig, vanlig) njurcancer omfattar cirka 70-75% av njurcancer. Majoriteten av dessa består av celler med klar cytoplasma (klarcells) även om områden med eosinofila celler förekommer och kan dominera (Figur 29). Växtsättet kan vara både solitt, trabekulärt, tubulärt och cystiskt men områden med papillär växt kan ses. Njurcancertypen skiljs från andra av att det finns en specifik deletion av kromosom 3p som också innefattar VHL-genen. VHL-tumörer har morfologisk bild som vid icke papillär njurcancer. Duplikation av kromosom band 5q 22, förlust av kromosom arm 6q, 8p, 9p och 14q är andra karaktäristiska förändringar. Man har också funnit en association mellan förlust av kromosom 14q och tumörprogress. Tumörtypen har tidigare benämnts icke-papillär.
  2. Papillär njurcancer omfattar cirka 10% av njurcancrarna. Uppträdandet av papillär njurcancer associeras med multipla tumörer ofta också mikroskopiska noduli och ofta finns samtidigt papillära njuradenom. Papillärt växtsätt överväger i alla dessa tumörer även om man kan se tubulo-papillära och solida områden. Cellerna i tumörerna är ofta små, med blek cytoplasma men det kan också finnas cytoplasma med måttlig till riklig basofil och eosinofil karaktäristiska (Figur 30). Trisomi av kromosom 3q, 7, 8, 12, 16, 17 och 20 och förlust av Y kromosomen är de vanligaste genetiska förändringarna. Tumörtypen kallades tidigare kromofil njurcancer(298).
  3. Kromofob njurcancer omfattar cirka 5% av njurcancrarna. Vanligtvis växer tumören i stora solida områden och cellerna har en karaktäristisk blek eller eosinofil granulär cytoplasma som motsvarar de cytoplasmatiska mikrovesiklar som kan ses med elektronmikroskopi (Figur 31). Hale's colloid järnfärgning är hjälpfull för diagnostiken. Kromofob njurcancer karaktäriseras av en kombination av förluster av kromosom 1, 2, 6, 10, 13, 17 och 21 och tumören är oftast hypodiploidi analyserad med flödescytometrisk DNA-analys.
  4. Collecting duct carcinoma omfattar mindre än 1% av njurcancer. Morfologiska karaktäristiska är oregelbundna tubulära strukturer uttapetserade av atypiskt epitel som ibland har spikutseende. Fokal mucin-produktion kan uppträda. Möjligen uppkommer tumörformen från samlingsrören i njurmärgen. I 57-69% finns genetiska förändringar på kromosom 1q och LOH på kromosom 6p, 8p, 13q och 21q rapporteras i lägre frekvens(126, 302).
  5. Oklassificerad njurcancer är en kategori som inte passar in i någon av ovan nämnda grupperna, ej heller efter genetisk analys. Oklassificerad njurcancer omfattar ungefär 3-5% av opererade njurcancrar och har olika morfologi och genetiska förändringar som ej låter sig kategoriseras. Exempel på kännetecken som medför klassificering i denna grupp är uppenbara blandningar av andra tumörtyper, sarkomatoid morfologi utan epiteliala element, mucin-produktion, blandningar av tumörer med epiteliala och stromala komponenter.
  6. Sarcomatös njurcancer. Det är känt att sarkomatoida förändringar kan uppträda i alla typer av njurcancer enligt klassifikationen ovan och sarkomatoid karaktäristiska är inte en typ i sig utan snarare en indikation på tumörprogress av de skilda typerna av njurcancer. Molekylär analys kan hjälpa till att klassificera dessa sarkomatösa njurcancrar till respektive tumörtyp.

Oncocytom: Exempel på benigna njurtumörer är oncocytom som diagnostiseras i cirka 3-4% i serier av opererade njurcancrar. Dessa tumörer är uppbyggda av celler med riklig eosinofil cytoplasma fylld med mitokondrier. Vanligtvis har de en assinärt växtsätt men solida trabekulära även cystiskt växtsätt uppträder. Vanliga genetiska förändringar är förluster av kromosom 1p, 14q och Y-kromosomen eller translokation mellan kromosom 11q13(303).

Stadieindelning

I bedömning av njurcancer ingår förutom morfologisk klassificering av diagnosen också verifiering av tumörens utbredning i njuren, i dess kärl, i det perirenala fettet, binjuren och lymfknutor. Klinisk stadieindelning baseras på kliniska och radiologiska fynd medan patologisk stadieindelning baseras på histopatologisk undersökning. En korrekt stadieindelning har stor betydelse för jämförelse, utvärdering mellan olika patientgrupper och för val av optimal behandling av den enskilda patienten. En adekvat stadieindelning är viktig för att jämföra olika terapistudier. I litteraturen används olika klassificeringssystem, idag vanligast UICC:s TNM-system och i tidigare publikationer stadieindelning enligt Robson(304). American Joint Commitee on Cancer (AJCC) klassificeringssystem har samordnats med UICC sedan 1997(305). Gränsdragningen mellan pT1 och pT2 tumörerna i UICC:s TNM klassificeringssystem har ändrats från 2,5 cm tumördiameter i 1992 års system till 7,0 cm (305) (Tabell 5). Preoperativ utvärdering med klinisk och radiologiska undersökningar ger en klinisk stadieindelning medan kirurgisk exstirpation med efterföljande patologisk värdering och klassifikation av tumör och omgivande vävnad ger mer tillförlitlig detaljkunskap (patologiskt stadium). För bedömning av lymfkörtelmetastasering är lymfknuteutrymning nödvändig.

TMN-klassifikationen

I första hand bör UICC TNM-klassifikation användas. För säker värdering av T-kategorisering är histopatologisk bedömning nödvändig. Utredning avseende metastasering till regionala lymfknutor s.k. N-kategori är av största kliniska betydelse när perifera metastaser kan uteslutas.

De regionala lymfknutorna är de retroperitoneala hilära, aortala och cavala körtlarna. För att bekräfta eller utesluta regional lymfkörtelspridning är körtelutrymning nödvändig. Enbart cirka 50% av patienter med förstorade lymfknutor diagnostiserade med CT har lymfknutemetastasering(245). Den kirurgiska tekniken som används är också av stor betydelse. Exempelvis är frekvensen upptäckta lymfkkörtelmetastaser vid enkel nefrektomi 3%, vid radikal nefrektomi utan 12% och med 24% kombinerad lymfkörtelutrymning medan man vid obduktion finner 16% lymfkörtelmetastasering vid incidentellt diagnostiserad njurcancer(53, 306). För utredning angående fjärrmetastasering (M-kategori) se avsnitt Utredning och diagnostik.

Prognostiska faktorer

Den viktigaste prognostiska faktorn för patienter med njurcancer är tumörens stadium. Patienter med en tumör begränsad till njuren (pT1-pT2), har idag en mycket god prognos med 90-95% sjukdomsspecifik 5-årsöverlevnad(59, 307). För patienter med genomväxt av njurkapseln (pT3a) är 5-årsöverlevnaden 45-70% (307) medan 5-årsöverlevnaden för patienter med veninväxt (pT3b-c) och/eller lymfknutemetastasering (N+) 15-35%(47, 51, 308). Lymfknutemetastasering har stark prognostisk betydelse men är oftast förenad med samtidig fjärrmetastasering. Betydelsen av veninväxt är mer kontroversiell. I tidigare arbeten har ventumörtromb utan annan spridning ansetts ha lika god prognos som patienter utan veninväxt(51, 309). I andra arbeten påvisas att veninväxt har en signifikant prognostisk betydelse oberoende av var tumörtromben slutar.(308, 310). För patienter med fjärrmetastasering (M+) är 5-årsöverlevnaden 0-13%(207, 307). Andra prognostiska indikatorer som tumörens växtsätt, celltyp, och kärngradering ger också signifikant prognostisk information men denna försvinner ibland när hänsyn tas till flera faktorer samtidigt . Den nya Heidelberg-klassifikationen kan också komma att få prognostisk betydelse. Tillväxt faktorer som exempelvis vascular endothelial growth factors (VEGF) ser ut att stimulera angiogenes och tumörprogress(311). Andra prognostiska faktorer är exempelvis DNA-innehåll där fynd av aneuploidi är av signifikant prognostisk betydelse. Ytterligare tumörberoende progostiska faktorer är proliferations-aktivitetet analyserad med exempelvis S-fas-analys, Ki-67, iododioxyruridine eller PCNA(312, 313). Tumörstorlek och patientberoende faktorer som allmäntillstånd och avmagring har också prognostik betydelse(314). SR, CRP, hypercalcemi, erythropoietin, ferritin och c-erbB-2 oncoprotein är andra faktorer prognostiska faktorer(307, 315, 316).

Behandling vid ej metastaserad njurcancer

Inledning

Vid njurcancer är kirurgi fortsatt den enda effektiva terapin, varför målsättningen med behandlingen är att avlägsna all tumörvävnad med adekvat marginal. Enkel nefrektomi användes i många årtionden, men denna behandling har under 1960 och 1970-talet ersatts med radikal nefrektomi, vilket påtagligt förbättrade överlevnaden även om detta inte klart visats i randomiserade studier(304, 317). Under de sista åren har det ökande användandet av moderna radiologiska metoder såsom ultraljud och datortomografi medfört att ett ökat antal tumörer upptäcks vid utredning av andra sjukdomstillstånd och symtom. Slumpvis diagnosticerade njurtumörer är generellt mindre, har lägre stadium och bättre överlevnad än patienter som upptäcks på grund av kliniska symtom(29, 318). Det har blivit en trend att erbjuda nefronsparande kirurgi också till patienter med små tumörer och normalt fungerande kontralateral njure. För patienter med bilaterala tumörer och vid tumör i singelnjure, samt vid nedsatt njurfunktion och för patienter med komplicerande sjukdomar där det på sikt kan förväntas en försämrad njurfunktion utgör nefronsparande kirurgi en absolut indikation. Under senare år har även laparokopisk nefrectomi introducerats men denna är idag ej ännu etablerad som alternativ operationsmetod.

För patienter med hög ålder och nedsatt allmäntillstånd kan nephrectomi vid njurexpansivitet ibland vara tveksam och måste individuellt bedömas. Vid exempelvis små asymtomatiska tumörer, klart nedsatt allmäntillstånd och/eller kort förväntad återstående levnadstid kan indikation för nephrectomi vara tveksam då tumörtillväxten kan vara långsam(319). Expektans med uppföljande datortomografi kan vara värdefullt för att i vissa fall följa expansivitetens eventuella tillväxt (se under Sjukdomsförlopp - Naturalförlopp).

Preoperativ utredning

Inför kirurgisk behandling är preoperativ bedömning av eventuell lokal tumörutbredning, inväxt i njurven eller vena cava och relation till omgivande organ samt förekomst av metastaser av avgörande betydelse. Värdering av den kontralaterala njurens funktion utförs alltid. Den totala och separata njurfunktionen bör alltid utredas hos patienter med tecken på nedsatt njurfunktion, exempelvis vid förhöjt serumkreatinin, för ställningstagande till eventuell nefronsparande kirurgi. (Se under Pre-operativ njurfunktionsutredning)

Kirurgisk behandling

Enkel nephrectomi

Operationmetoden används idag i huvudsak för andra diagnoser än njurcancer. Vid ingreppet som utförs med patienten i njurläge, erhålls en extraperitoneal åtkomst till njuren. Genom mobilisering av njuren inom det perirenala fettet erhålls tillgång till njurens kärl. Operationsmetoden ger inte möjlighet till optimal exstripation av perirenal fettvävnad och lokala lymfknutor.

Radikal nephrectomi

Hudincisionen kan läggas på ett flertal sätt och kan innefatta eventuell thoracotomi. Patientens läge är vanligen rygg eller lätt sidoläge. Ingreppet sker transabdominellt varvid samma sidas colonflexur mobiliseras. Njurens kärl identifieras tidigt, avligeras och delas innan njuren mobiliseras. Njuren, perirenalt fett, binjure och hilära lymfknutor exstirperas i ett stycke med Gerota´s fascia. Eventuell lokal invasion in i det perirenala fettet, i njurven, och minimal spridning till lymfknutor och binjure avlägsnas och patologiskt stadium kan adekvat bedömas. Radikal nefrektomi kan teoretiskt bota patienter med minimal lokalinvasion. För patienter med normalt fungerande kontralateral njure och som opererades med radikal nephrectomi var kvarstående njurfunktion, mätt med serumkreatinin, enbart lätt sänkt och bibehölls oförändrad under 10 års uppföljning(59).

Nefronsparande kirurgi

Nefronsparande kirurgi (NSK), konservativ njurkirurgi eller njurresektion innebär kirurgiskt borttagande av tumören/tumörområdet kvarlämnande resterande njurvävnad.

Absoluta eller imperativa indikationer för NSK föreligger om tumören är belägen i en anatomisk eller funktionell singelnjure, vid bilaterala tumörer, vid hereditär njurcancer, såsom t ex von Hippel Lindaus sjukdom, eller om den motsatta sidans njure har en sjukdom, som på sikt kan hota dess funktion, t ex njurartärstenos, kronisk pyelonefrit, stensjukdom eller om patienten har en systemsjukdom med njurengagemang såsom t ex diabetes. Alternativ till NSK vid tumör i singelnjure eller bilaterala tumörer är nefrektomi åtföljd av dialys (och eventuell framtida transplantation) eller att inte göra något kirurgiskt. Immunomodulerande behandling kan då övervägas men dokumentation härom saknas.

Relativ eller elektiv indikation för NSK kan föreligga vid små tumörer (oftast mindre än 3,5-4 cm) och frisk kontralateral njure, men denna indikation är ännu ej allmänt accepterad(24, 320) (se nedan).

För att utesluta multipla tumörer bör CT med täta snitt göras utan och med kontrastförstärkning. Inför planeringen av NSK brukar renal aortografi ingå för kartläggning av kärlanatomin (se även under Utredning och diagnostik). Den sedvanliga utredningen inför operation av njurcancer bör utökas till att även omfatta uteslutandet av metastaser med skelettscintigrafi och CT thorax. Betydelsen av total och separat njurfunktionsbestämning är självklar.

Förberedelserna inför NSK skiljer sig delvis från dem inför nefrektomi. Betydelsen av att ha en väl hydrerad patient operationsdagens morgon betonas men om detta sker genom snabb hydrering timmarna före eller långsamt under 12-16 timmar är av mindre betydelse(321). Vissa centra förbereder patienterna med en scavenger eller en xantinoxidashämmare (Zyloric®) dygnet innan operationen för att reducera effekten respektive bildningen av fria radikaler(322).

Operationen kan göras extracorporealt eller in situ.

Extracorporeal resektion för njurcancer lanserades av Gelin och medarbetare(323) men hade i Sverige och på de flesta ställen utomlands en kort blomstringstid. Metoden går ut på att njuren med tumör uttages och genomspolas med kalla lösningar som en donornjure inför transplantation. På ett bord vid sidan om avlägsnas tumören med noggrann försörjning/rekonstruktion av kärl och samlingssystem under fortsatt kylning. Njurresten sys sedan in i fossa iliaca som ett vanligt njurgraft. Fördelarna med metoden är mycket god tillgång till njuren och "obegränsad" tid för NSK på ett bord vid sidan om operationsbordet i förening med optimal preservation av parenkym och funktion. Nackdelarna är att det tar lång tid och är ett större ingrepp för patienten. I en jämförande multicenterstudie var ingreppet även behäftat med fler komplikationer än in situ-resektion(324). Ingreppet används i princip ej längre i Sverige. I Norge användes det länge med goda resultat(325).

In situ resektion vid njurcancer har använts i mer än 100 år men det var först när ingreppet började utföras i blodtomhet och under hypotermi som det blev möjligt att framgångsrikt använda hos patienter med mer avancerad tumörsjukdom och marginell njurfunktion(326). Laparoskopisk teknik för NSK har beskrivits men metoden är än så länge närmast av forskningskaraktär(327).

Den kirurgiska approachen vid in situ operation kan vara via flanksnitt eller transabdominellt. Före kärlavstängning och före recirkulation ges vanligen Mannitol, som ökar kapillärgenomblödningen, har en avsvällande effekt på tubulicellerna och en osmotisk diuretisk effekt samt även en scavengerfunktion mot fria radikaler(328). Vanligtvis räcker det att stänga artären/artärerna till njuren för att erhålla god blodtomhet men vid mer centralt belägen tumor brukar även venen behöva stängas för att förhindra bakflöde. Det enklaste sättet att åstadkomma hypotermi är att packa krossad is runt njuren.

NSK kan utföras som tumörexcision varvid medtages ett bräm av normal njurvävnad runt tumören eller som tumörenukleation varvid man skalar ut tumören i den pseudokapsel som omger tumören(329). Radikaliteten kontrolleras peroperativt med fryssnitt från resektionsytan. Vid tumörexcision tages vanligtvis ingen hänsyn till kärlanatomin, d.v.s. resektionens omfattning styrs av tumörens utbredning och ej av kärlen och möjligheten att ligera kärlgrenar. Överskurna kärl försörjes och öppet samlingssystem slutes. Hanteringen av resektionsytan kan göras på flera sätt, alltifrån slutning av kapselkanterna mot varandra till att resektionsytan lämnas öppen eventuellt täckt av oment, fett, muskel eller annat(330). Vissa kirurger använder regelbundet avlastande pyelostomikateter, andra endast om samlingssystemet varit svårt att sluta. Postoperativt försöker man hålla en hög diures första dygnen. För detta krävs i regel tillförsel av diuretikum.

Resultat

Resultaten av NSK med absolut indikation har sammanställts från litteraturen omfattande 700 patienter med en genomsnittlig uppföljning mellan 3 och 5 år(318). Enligt denna låg den cancerspecifika överlevnaden mellan 57 och 100%. I en serie om 95 konservativt opererade fall med njurcancer var överlevnaden korrelerad till stadium och grad med en cirka 85%-ig 5-årsöverlevnad hos patienter med pT1-2 och G1-2 medan överlevnaden för patienter med pT3-4 och G3-4-tumörer endast var cirka 55%(331). Patientmaterialens sammansättning i detta avseende varierar avsevärt. Vid sammanställning av resultaten från litteraturen av NSK med relativ indikation (frisk andra njure) är den cancerspecifika 3 års överlevnaden cirka 95%(318) Tumörerna var i flertalet av dessa studier < 3.5 cm.

Det finns flera kontroversiella frågor vid NSK. Några skall kortfattat beröras nedan:

Tumörexcision kontra tumörenukleation har diskuterats livligt. Eftersom njurtumörerna ofta växer expansivt och komprimerar kringliggande njurvävnad bildas en fibrös pseudokapsel av förtätad njurvävnad. Det enklaste sättet att exstirpera en tumör i njuren är att skala ut den trubbigt. Härvid splittras pseudokapseln - en del går med i preparatet, resten sitter kvar på njuren. Rosenthal och medarbetare(329) kom med ett tidigt inlägg i debatten då de i en ex vivo-studie kunde visa att av 13 uttagna njurar med tumördiameter < 60 mm förelåg inväxt av cancer i pseudokapseln i 11; Av 12 njurar med tumördiameter större eller lika med 60 mm hade samtliga växt i kapseln och 5 hade även växt utanför kapseln. Dessa resultat har senare verifierats i en liknande studie där inkomplett enukleation förelåg i 11 av 26(332). Sju av dessa 11 hade en diameter < 6 cm och 2 mindre eller lika med 3 cm. Även om dessa ex vivo-resultat talar sitt tydliga språk har 5-årsöverlevnaden och recidivfrekvensen i flera material varit identisk hos patienter som opererats med enukleation jämfört med dem som opererats med excision(333-335). Det är dock tänkbart att uppföljningstiden varit för kort eftersom lokalrecidiv efter resektion har beskrivits ända upp till 20 år efter primäroperationen(336). Avsaknaden av skillnad mellan resultaten kan också förklaras av att tumörbädden kontrollerats med fryssnitt under ingreppet och att resektionsytan koagulerats.

Risken för lokalrecidiv framförs ofta som ett argument mot NSK. Mot detta talar emellertid förhållandet att incidensen av lokalrecidiv i flera stora serier endast ligger på mellan 4 % och 6 %(24, 333, 335, 337). Dessa lokalrecidiv kan utgöras av antingen kvarlämnad tumör/inkomplett resektion eller vara ett uttryck för redan primärt multicentriskt belägna tumörer som undgått upptäckt vid den primära utredningen/operationen. Risken för multipel lokalisation vid njurcancer har belysts av Mukamel och medarbetare(338). Vid seriesnittning av 66 njurar som tagits ut på grund av cancer fann man ytterligare cancrar/adenom av storlek 1-15 mm i 30 % av fallen. Dessa resultat har ej kunnat konfirmeras av andra författare(335, 339), som istället påvisat en frekvens som väl stämmer med frekvensen lokalrecidiv enligt ovan, d.v.s. 4-6%.

NSK vid normal kontralateral njure är fortfarande en kontroversiell fråga. Problemet är särskilt aktuellt mot bakgrunden av att ett allt större antal tumörer idag upptäcks incidentellt med förfinade diagnostiska möjligheter(17). I en publikation 1993 uppgavs att 70 % av njurtumörerna var incidentella fynd men siffran kan komma att öka(335). Dessa tumörer är ofta små, perifert lokaliserade och inbjuder till NSK. Argument för NSK är risken för framtida tumör i den kontralaterala njuren. Denna är dock liten, endast cirka 2 %(340). Ett annat argument för NSK är framtida skada/sjukdom i den kontralaterala njuren. Denna risk har dock befunnits liten vid genomgång av stora serier patienter som donerat sin njure till anförvant för transplantationsändamål(341). Även om den cancerspecifika överlevnaden efter NSK rapporterats vara 95 % är observationstiden i regel kort, ofta endast runt 3 år(318). Överlevnaden efter radikal nefrektomi jämfört med efter partiell nefrektomi har jämförts i en retrospektiv studie omfattande 88 patienter(320). Någon signifikant skillnad i överlevnad kunde ej påvisas. Risken för lokalrecidiv var cirka 5 %.

Sammanfattning

NSK är idag en allmänt accepterad metod, som vid lokaliserad tumör ger resultat som väl tål att jämföras med dem efter nefrektomi.

Patienter med tumör i singelnjure eller med bilaterala tumörer bör vid lokaliserad sjukdom alltid bedömas av urolog och radiolog, särskilt kunniga i NSK, innan kirurgisk behandling avfärdas som ej möjlig.

NSK kan idag även rekommenderas till utvalda patienter med solitär, liten, perifert belägen, unilateral lokaliserad njurcancer även i närvaro av en frisk kontralateral njure.

Laparoskopisk nefrectomi

Under franmför allt det sista decenniet har indikationerna för laparoskopisk kirurgi utökats. Initialt utfördes laparoskopisk nefrectomi på barn och därefter har tekniken använts vid nefrectomi vid benigna tillstånd hos vuxna. Vid njurcancer har tekniken används på mindre tumörer och både transperitonal och retroperitonal tillgång har tillämpats. Behandlingsresultaten initialt ser lovande ut och jämfört med radikal nefrectomi är morbiditeten lägre(342-344). Tekniken utvecklas fortsatt och med den tekniska utvecklingen kommer metoden inom en relativt kort framtid kunna rekommenderas för rutinbruk även vid njurcancer.

Lokalt avancerad sjukdom

Exstirpation av lymfknutor

Lymfknuteutrymning används som komplement till nefrectomi för att erhålla adekvat stadieindelning (pN). Det råder tveksamhet till värdet av radikal lymfknuteutrymning som medför att operationstiden förlängs med cirka 30 min även om den utvidgade operationen inte har medfört signifikant ökad morbiditet. Andelen tumörer med diagnosticerade metastaser i lymfkörtlar varierar från 4 till 24% beroende på operationsteknik och om kompletterande lymfkörtelutrymning utförs(53, 306). Vid lymfknutemetastaser är frekvensen av fjärrmetastasering hög. Värdet av lymfknuteutrymning för överlevnaden är kontroversiell(47, 53, 345). Det saknas resultat från randomiserade studier men idag pågår en randomiserad sådan inom EORTC. Generellt är prognosen vid lymfkörtelmetastaser dålig med 15-25% 5-års överlevnad(47, 53). Tekniken vid radikal lymfknuteutrymning är likartad med tekniken vid testiscancer. Modifierad lymfknuteutrymning innebär är att hilära och periaortala/pericavala lymfknutor exstirperas utan fullständig mobilisering av kärlen samt därutöver medtagande av palpabla lymfknutor.

Binjure - kirurgisk exstirpation

Under 90-talet har behov av att avlägsna samma sidas binjure debatterats. Spridning till samma sidas binjure har beskrivits förekomma i 10%(317). Nya studier har visat lägre frekvens av binjuremetastasering, mellan 2 och 6%(346-348). Vanligen har metastasering till binjure relation till njurcancrar som är större än 5 cm och vanligare vid tumör inom njurens övre del. Vid små tumörer är risken för binjuremetastas liten och exempelvis efter nefronsparande kirurgi har endast få fall av lokalt recidiv i binjuren beskrivits. Det rapporteras också metastasering till andra sidans binjure i cirka 1%(349). Pre-operativ radiologisk diagnos av binjuremetastasering har varierande säkerhet och minimal metastasering upptäck ej. Vanligen kan den ena binjuren avlägsnas utan risk för hypofunktion. Prognosen vid binjuremetastasering är generellt dålig. Det saknas randomiserade studier men tills vidare rekommenderas extirpation av samma sidas binjure vid radikal nephrectomi.

Kirurgi vid veninvasion

Njurcancer har en tendens att invadera vener och bilda tumörtromb i njurven eller vena cava inferior. Kärlinvasion förekommer i 15-36% av patienter med njurcancer(308, 309, 350). Av de som har tumörtromb i vena cava når tromben upp till höger förmak i 20-30 % av fallen. Vid tromb i vena cava förekommer i vissa fall även invasion av kärlväggen. Den prognostiska betydelsen av kärlinvasion vid njurcancer har varit kontroversiell. Vissa studier har visat att kärlinvasion utan andra tecken på spridning ej ger försämrad överlevnad jämfört med patienter utan kärlinväxt(47, 51, 309, 351). Andra studier däremot har visat att veninvasion har en starkt negativ prognostisk betydelse vare sig tumörtromben befinner sig i v renalis eller vena cava(53, 308, 352-354). Kirurgisk exstirpation av tumörtromb hos patienter utan kända metastaser ger bättre överlevnad jämfört med patienter som ej erbjuds kirurgi(352). Vena cava tromb med övre begränsning under de inferiora levervenerna kan vanligtvis avlägsnas, efter fullständig fridissektion av vena cava och tillförande vener. Tumörtromber med övre begränsning i levernivån kräver oftast att leverligamenten löses och att vena cava frias genom mobilisering av levern(355). Tromber som sträcker sig över diafragma kräver vanligen thoracotomi och kardiopulmonär bypass rekommenderas(356, 357). Operationer av cavala tumörtromber kräver speciell kompetens beroende på trombnivå men också för att tromben kan invaderat kärlväggen och nödvändiggöra resektion av vena cava(358). Exstirpation av tumörtromber i vena cava är således en komplex operation och bör begränsas till kliniker med kontinuerlig erfarenhet av denna kirurgi och etablerat samarbete exempelvis med toraxkirurgi vid supradiafragmala tromber.

Kirurgisk behandling vid lokal invasion.

Njurcancrar är relativt stora vid symtomgivande tumörer. Trots storleken förekommer sällan lokal invasion av omkringliggande organ.. Sådan lokal överväxt kan engagera colon, mesenteriet, musculus psoas, lever och duodenum. Genomväxt in i den bakre bukväggen och nervrötter medför vanligen lokala smärtor medan invasion in i peritoneum oftast ger buksymtom. Eftersom kirurgisk terapi är den enda effektiva behandlingen vid njurcancer är en utvidgad kirurgisk exstirpation indicerad och kan medföra långtidsöverlevnad. Eftersom samtidig fjärrmetastasering är vanlig är prognosen vid överväxt generellt begränsad (<20% 5-års överlevnad(359)).

Behandling vid metastaserad njurcancer

Kirurgisk behanddling

Nephrectomi vid metastasering

Cirka 30% av patienter med symtomgivande njurcancer har avlägsna metastaser vid tidpunkten för diagnos(7, 360). Vid metastaserande sjukdom är värdet av nefrektomi tveksamt. Många hävdar att nefrektomi vid metastaser ej ger förlängd överlevnad och endast cirka 10% överlever 1 år(360). Dock kan nefrektomi vara indicerad för att förbättra livskvalitet och för att lindra lokala symtom som smärta och blödningar och vid generella symtom med allmänpåverkan som hypertoni, hypercalcemi och illamående. Nefrectomi kan inducera spontan remission av metastaser vilket har rapporterats hos cirka 0,4-1% av patienterna (195, 361) medan Marcus och medarbetare redovisade 4,4% spontan remission hos selekterade patienter innan behandlingsstart med IL-2(205). Generellt är möjligheten till spontan remission ej indikation för nefrektomi p g a morbiditet och associerad mortalitet. För patienter som ingår i randomiserade studier innefattande nefrectomi är kirurgi också indicerad vid metastaserad sjukdom. Nefrektomi har oftast utförts inför behandling med immunoterapi eftersom de bästa behandlingsresultaten vid immunoterapi har redovisats hos patienter som är nephrectomerade och speciellt hos de med lungmetastaser. Alternativt kan nephrectomi utföras om respons erhålls efter behandling med immunoterapi . Idag saknas redovisade resultat från randomiserade studier om kirurgins plats vid behandling med immunterapi men en randomiserad studie pågår inom EORTC (30947).

Kirurgi av metastaser

Vid metastaserad njurcancer har cirka 3% av patienterna solitär metastas(361, 362). Vid samtidig diagnos av primärtumör och metastas är prognosen sämre än vid senare uppträdande metastasering. För patienter med solitär metastas vid diagnos redovisas att överlevnaden vid kirurgisk exstirpation av både primärtumör och metastas ger en 5-års överlevnad på 23%(363). För selekterade patienter med solitära lungmetastaser har en 5-års överlevnad på 45% redovisats(364). Överlevnaden för patienter med solitära metastaser är generellt bättre jämfört med en median överlevnaden för patienter med multipla metastaser (Tabell 6). Effekten av kirurgisk behandling av metastaser är kontroversiell då prospektiva randomiserade studier saknas. Det får anses indicerat att operera solitära metastaser eller metastaser lokaliserade exempelvis i en och samma lunglob. Också upprepade resektioner vid solitära recidiv har visat goda överlevnadssiffror(365).

Tabell 6.

Sjukdomsspecifik överlevnad efter komplett kirurgisk behandling av metastaser efter njurcancer.
Metastas- lokal
Överlevnad, median (mån)
1 års överlevnad (%)
5 års överlevnad (%)
referens
Lunga
  
46%
44%
Cerfolio 1994
Fourquier 1997
Hjärna
11 mån *
31%
50%
Pomer 1997 Nussbaum 1996 O'Dea 1978
Skelett
 
84 %
55%
Althausen 1997
Blandad
 
50%
77%
13 %
25%
31%
O'Dea 1978
Dineen 1988
Tongaonkar 1992
Kierney 1994

* median överlevnaden för patienter som ej opererades var 3 mån

Cirka 50% 5-års överlevnad har rapporterats för selekterade fall av solitära hjärnmetastaser(363) medan andra studier visar betydligt sämre resultat med enbart 31% 1-års överlevnad, dock signifikant bättre än de efter enbart strålterapi(366). I selekterade fall kan avancerade ortopediska ingrepp ge långvarig palliation, exempelvis kan metastaser i höftled och humerus ersättas med proteser medan kotmetastaser kan avlägsnas och ersättas med bencement. Kirurgisk exstirpation av multipla metastaser är generellt tveksamt.

Kirurgi vid lokalt tumör-recidiv

Kirurgisk resektion rekommenderas vid lokalt tumörrecidiv på platsen för njuren eftersom kirurgi kan ge långtidsöverlevnad om metastasen/recidivet, i exempelvis psoas, kan excideras komplett(367, 368).

Embolisering av njurartär.

Occlusion av njurartär med gelfoam, stålspiral eller alkohol har idag använts i flera decennier. Initialt hävdades att occlusionen gav förlängd överlevnad men idag används njurartärocclusion främst vid preoperativ vid lokalt avancerad tumör och som palliativ behandling vid lokala symtom som smärta och hematuri för patienter med metastaserad sjukdom(369). Artärocclusion är också användbart och rekommendabelt för preoperativ behandling vid kirurgi framför allt vid skelettmetastasering (se under Kirurgi vid skelettmetastaser)(370).

Icke kirurgisk behandling

Immunoterapi

Inledning

En av de mest framträdande karakteristika för generaliserad njurcancer är sjukdomens terapiresistens. Traditionell cancerterapi i form av cytostatika, hormoner och strålbehandling har uppvisat tämligen begränsade effekter. Tidiga lovande försök med immunoterapi samt förekomsten av spontana remissioner vid njurcancer har tolkats som att olika värdfaktorer såsom immunologiska mekanismer kan vara av betydelse vid njurcancersjukdomen. Detta tillsammans med de senaste årtiondets explosionsartade utveckling inom området tumörimmunologi och experimentell immunterapi har utgjort grunden för utvecklingen av bioterapi och satsningen inom njurcancerområdet. En mängd olika varianter av manipulering av immunförsvaret har studerats. Under de senaste åren har intresset framför allt inriktats mot interferon och interleukin-2 (IL-2)(371, 372).

Interferon

Interferonerna var de första cytokinerna som användes för behandling av maligna sjukdomar .

Ett stort antal patienter med metastaserande njurcancer har genom åren behandlats med olika doser och typer av interferon. Några avgörande skillnader mellan preparationer respektive dosnivåer har ej säkert kunnat fastställas(373). Den objektiva responsfrekvens för rekombinant IFN-alfa efter behandling av mer än 900 patienter i 13 kliniska studier var 18,4 % med en responsduration på 6 till 10 månader(374). Kliniska responser korrelerar med, gott allmäntillstånd (Karnowsky index > 80), symptomfrihet, långt sjukdomsfritt intervall, föregående nefrektomi och förekomsten av sjukdom företrädesvis i lungorna(375). Behandling med medelhöga doser 3-10 milj. internationella enheter per dygn (MIU/d) tycks vara mer effektivt än lägre doser (< 3 MIU/d) eller en högre dos( > 10 MIU/d)(376). Subcutan eller intramuskulär administration gav vanligtvis bättre respons än intravenösa injektioner(377). Dessutom tycks sekventiell daglig administration vara effektivare än intermittenta höga doser. Tiden till respons är cirka 3 månader och median durationen för respons var 6-10 månader, och står sig sällan längre än 2 år. En smärre andel patienter var långtidsrecidivfria efter CR (3-5%).De vanligaste förekommande biverkningarna vid behandling med interferon-alfa är:
influensaliknande symptom med feber, frossa och trötthet. Dessutom förekommer illamående och kräkning, matleda, viktnedgång och alopeci (Tabell 7). Även centralnervösa effekter som depression och förvirring har beskrivits liksom kardiovaskulär påverkan(378). Få tillräckligt stora randomiserade studier har genomförts (Tabell 8). Endast två fas-III studier med interferon-alfa har kunnat påvisa en mindre överlevnads vinst. Ritchie et al -99 med IFN-alfa mot medroxyprogesteronacetat(379) och Pyrhönen et al -96 med IFN-alfa + Vinblastin mot Vinblastin enbart(380) Sammantaget har monoterapi med interferon-alfa som singeldrog begränsad aktivitet och påtaglig toxicitet med tydlig påverkan på livskvaliteten vid metastaserande njurcancer men kan anses vara motiverat behandlingsalternativ hos en selekterad grupp (se ovan).

Interleukin-2

Interleukin-2 (IL-2) är en tillväxt och aktiveringsfaktor för T-celler. Detta cytokin har använts vid behandling av njurcancer både som monoterapi och i kombination med andra cytokiner framförallt. med interferon och i kombination med cytostatika. Gemensamt karakteristika för både IFN och IL-2 studier är den heterogena studiedesignen med avseende på doseringsregim och inklusionskriterier vilket gör det mycket svårt att jämföra och bedöma den stora mängden studier som publicerats. Den objektiva responsfrevensen (CR+PR) för monoterapi med IL-2 varierar mellan 0-31 %. I en större genomgång av publicerade kliniska studier på patienter med metastaserande njurcancer fann man i genomsnitt en responsfrekven på 14 % varav cirka 5% CR(381). Optimal dosering av IL-2 är ej systematiskt studerat i randomiserade studier. (Se Pågående studier (December 1999))

Tabell 7.

Biverkningar av subkutan administration av IL-2 och IFN-alfa
 Frekvens (Grad III-IV VICC)
Feber~60%
Frossa20-30%
Viktnedgång30%
Lokal irritationalla patienter får rodnad/ svullnad vid injektionsstället
Trötthet/ jukdomskänsla ~15%
Illamående/ räkningar ~10%
Myalgi<10%

Samtliga patienter hade feber (38°) i samband med inj IL-2/IFN-alfa. Mer än 60% av patienterna besvärades av illamående, kräkningar, diarré av mildare grad och cirka 30% upplevde någon gång dyspné av mildare grad(382).

Kombinationsbehandling Interferon-alfa + IL-2

Prekliniska modellstudier har påvisat synergistiska antitumorala effekter med IFN-alfa och IL-2 i kombination(383). En genomgång av 13 olika fas-I och II studier med kombinationen IFN-alfa och IL-2 inkluderande 299 patienter visade en objektiv responsnivå på 22% (0-50%). Kompletta remissioner varierar mellan 0-8%. I en sammanställning av samtliga njurcancer patienter som behandlats med IL-2 baserad immunotherapi vid NCI uppvisade 67% av patienterna med CR (43 fall ) överlevnadstider > 5 år(384).

Administrationssätt och dosering varierade starkt och något konsensus hur behandlingen bäst skall ges föreligger inte i frånvaro av randomiserade undersökningar av dessa variabler.

I en randomiserad studie på 140 patienter där man jämförde IL-2 givet som singeldrog mot IFN-alfa jämfört med kombinationen IL-2 + IFN-alfa uppvisade kombinationen signifikant bättre responsfrekvens och sjukdomsfri ettårsöverlevnad(385).

Lymfokin aktiverade mördarceller (LAK) - Tumörinfiltrerande lymfocyter

Cellulär immunoterapi i form av passiv immunisering med tillförsel av celler har rönt intresse under årens lopp. I en relativt tidig studie med användning av in vitro aktiverade lymfocyter i kombination med cimetidin i syfte att blockera supressorceller fann man en ökad överlevnad med kombinationen jämfört med cimetidin enbart(386). Användningen av s.k LAK-celler (lymfokine activated killer cells vilka utgör s.k. NK-celler) har varit förenade med svåra biverkningar och har inte gett någon behandlingsfördel i jämförelse med cytokiner ensamt. I en randomiserad studie mellan LAK och LAK + IL-2 observerades ej heller någon skillnad i överlevnad(387).

Användningen av s.k. tumörinfiltrerande lymfocyter har visat lovande resultat vid vissa tumörsjukdomar såsom maligna melanom (Figur 32). TIL celler utgör en T- cells population vilken är 50 till 100 gånger mer potent än LAK celler(388). I en omfattande sammanfattningsartikel(389) studerades problemen med att erhålla tillräckligt med TIL-celler. Ett positivt utfall sågs hos 160 av 255 tumörbiopsier från 4 olika solida tumörformer. Endast TIL från patienter med malignt melanom uppvisade en tillräcklig cytolytisk aktivitet. Användningen vid behandlingen av njurcancer är således fortfarande begränsad och visar inte på några entydigt positiva resultat(390).

Biokemoterapi

Det föreligger ett antal lovande resultat där IL-2 och IFN har använts tillsammans med cytostatika och då framför allt 5-fluorouracil (5-FU). Det mest lovande resultatet har setts i en retrospektiv utvärdering där 120 av 215 patienter erhöll en kombination av subkutan IL-2 och IFN-alfa tillsammans med intravenös tillförsel av 5-FU. En "overall response" sågs hos 39% av patienterna med 13 kompletta responser och 4 partiella responser. Speciellt noterbart var att efter en subgruppering i olika riskkriterier - se ovan - uppvisade intermediärriskgruppen en imponerande tvåårsöverlevnad på 65% jämfört med 27 % hos de patienter som behandlats enbart med IL-2 och IFN(391). Effekten var speciellt uttalad hos lågriskpatienter. Andra studier finner inte detta positiva utfall av kombinationen av IL-2, IFN-alfa och 5 -FU, och dessutom är biverknings frekvensen hög(390, 392, 393).

I en randomiserad studie(380) om 160 patienter med utvärdering av kombinationen IFN-alfa och vinblastin mot enbart vinblastin sågs en medianöverlevnad på 15,8 månader i kombinationsarmen mot 8,8 månader i enbart vinblastin-behandlade gruppen. Grad III-toxicitet noterades i 52% respektive 14% av patienterna (se tabell 8).

Uppenbart verkar kombinationen av cytostatika och bioterapi vara en behandlingsmodalitet att värdera ytterligare, men några helt säkra resultat beträffande eventuella överlevnadsvinster föreligger ännu ej. Behandlingen är dessutom förenad med avsevärda biverkningar.

Andra cytokiner

Interleukin-4 (IL-4) utövar varierande immunomodulerande effekter inkluderande inducering av cytotoxiska T-celler och NK-celler. I en liten studie på 50 patienter noterades dock enbart en partiell respons. Biverkningarna var uttalade och påverkade kraftigt patientens livskvalitet(394).

Interleukin-6 (IL-6) är en multifunktionellt verkande cytokin med stimulerande effekter på ett flertal utvecklingsvägar av B- och T-celler. Dessutom tycks IL-6 utöva direkta effekter på solida tumörer och påverka olika endokrina vägar. Emellertid kunde i en första studie enbart begränsade effekter ses i form av 2 partiella responser hos 49 behandlade patienter(390, 395).

Interleukin-12 (IL-12) har en speciell betydelse vid initieringen och utvecklingen av specifika T-celler. IL-12 tycks ha en synnergistisk effekt med IL-2 när det gäller induktion, proliferation och cytotoxisk aktivitet på både T-lymfocyter och NK-celler. In vivo-studier på djur har visat att kombinationen IL-12 och IL-2 har mycket lovande effekter när det gäller njurcancer(378). Som single drog uppvisar IL-12 mycket begränsad objektiv antitumoral aktivitet med en objektiv responsfrekvens på 7 %(396).

Granulocyt-makrofag kolonistimulerande faktor (GM-CSF) har trots goda effekter in vivo-modeller inte visat på någon större effekt i den kliniska behandlingssituationen(390).

Vitamin-A syra

Ett antal studier har visat på lovande behandlingsresultat med kombinationen IFN-alfa och cis-retinoid acid. Responssiffror på upp till 30% noterades(397). Tillägget av IL-2 och IFN till cis-retinoid acid tycks höja responssiffran, men effekten på överlevnad är ej uppenbar. Dessutom finns ett antal studier som ifrågasätter om tillägget av någon variant av A-vitaminsyra överhuvudtaget ger en behandlingsfördel(390).

Sammanfattning bioterapi

Det är helt uppenbart att under de senaste årtionden har en omfattande utveckling i kunskaperna om tumörimmunologi och experimentell immunoterapi skett. Emellertid har denna kunskap från experimentella system inte kunnat hjälpa oss att till fullo kunna förstå det komplexa nätverk inkluderande ett stort antal cytokiner, immunologiska celler och deras samspel i människokroppen. Trots ett stort antal lovande initiala resultat och goda resultat i form av tumörrespons, har inte detta kunnat översättas i uppenbar effekt på överlevnad, möjligen med undantag från Interferon-a. Behandlingarna har också i de flesta fall varit förenade med svåra biverkningar. Därför kan man inte se att immunoterapi än idag utgör någon standardbehandling vid avancerad eller begränsad njurcancersjukdom. Däremot talar dock alla observerade kompletta responser och ett icke föraktligt antal långtidsöverlevande bland dessa patienter att ytterligare kliniska kontrollerade studier är nödvändiga, inte minst för att identifiera vilka som möjligen kan ha nytta av immunoterapi. Dessutom är det nödvändigt att på experimentella studier söka utröna den optimala sammansättningen och schemat för bioterapi (se Framtida behandlingsalternativ, pågående studier.).

Vad bedömningen av det terapeutiska värdet och införandet av nya regimer som t ex immunoterapi måste också hänsyn till hälsoekonomiska aspekter tas. I den nyligen publicerade svenska multicenterstudien(391) beräknades enbart läkemedelskostnaderna i bioterapiramen (IL-2 + IFN alfa) tull cirka 200 000 kr per patient och kostnader med tamoxifen var mindre än 2 000 kr. Till detta kommer ökade kostnader för allmän vård och omhändertagande vid behandling med bioterapi.

Kemoterapi

Njurcancer har trots omfattande klinisk försöksverksamhet uppvisat uttalad resistens mot flertalet cytostatika. En genomgång av de studier som publicerats mellan 1975 - 1994 visade att 80 olika enskilda droger studerats i 155 försöksserier. Totalt 143 (4%) uppvisade objektiv respons av 3951 utvärderbara patienter. Ingen av de undersökta drogerna gav mer än 20% responsfrekvens (komplett eller partiell)(398).

De tre droger som visat de högsta responssiffrorna är Floxuridine (FUDR), 5-fluorouracil och Vinblastine. Kontinuerlig intravenös FUDR givet med s.k. circadian schedule har visat på varierade responsfrekvenser mellan 0-20%. I vissa av studierna ingick även folsyra i behandlingsregimen(399-406). Kontinuerlig infusion av 5-fluoruracil har visat responssiffror på omkring 10%(407-409). I tidiga studier med vinblastine rapporterades 26% responser hos 135 patienter(410). Dessa erfarenheter låg till grund för kombinationsregimer med Interferon och med ämnen som modulerar multidrogresistens. Senare studier med Vinblastine visar emellertid responssiffor på omkring 6%(411-417).

Förutom mängden med studier av enskilda droger har ett stort antal olika kombinationer av kemoterapeutika studerats(418-426). Dessa har inte visat högre responsfrekvens än de enskilda drogerna för sig, dessutom tillkommer oftast ökad toxicitet. Den uttalade resistensen hos njurcancerpatienter för flertalet cytostatika anses bero på förekomsten av en ATP beroende membranpump p-glycoprotein (p170) vars genetiska motsvarighet är MDR-1 genen (multidrogresistens). En hög expression av MDR-1 ses i proximala tubuliceller i njuren(427). Detta kan utgöra en öppning för genterapistudier som syftar till att öka njurcancercellernas känslighet för kemoterapeutika. För närvarande har ej cytostatika någon plats vid rutinbehandling av metastaserande njurcancer.

Hormonbehandling

Bakgrunden till att hormonell behandling studerats vid njurcancer på människa är resultat från djurförsök på 40-talet. Njurtumörer inducerades i hamster efter långvarig tillförsel av diethylstilbestrol. I denna djurmodell kunde tumörtillväxten påverkas och tumörregression uppnås vid behandling av djuren med progesteroner, androgener och antiandrogener(428). Dessa data låg till grund för ett flertal fas II studier med olika hormonella preparat liksom för undersökningar av hormonreceptorer på njurcancer(429-432).

I de första studierna rapporterades att 16-55% av patienterna uppvisade effekter av behandling med medroxyprogesteronacetat(429). I senare studier användes striktare responskriterier varvid responsfrekvensen sjönk till 2-5% i studier genomförda efter 1971(429-431). Doseringen av medroxyprogesteronacetat varierade från peroral dosering 50 mg per dag till 300 mg per dag vid en till tre dostillfällen. I andra studier administrerades substansen som i.m injektion 300 mg per dag, 400 mg två gånger per vecka, 500 mg två gånger per vecka eller 800 mg i engångsdos varje vecka).

Även andra hormonpreparat som studerats kliniskt har givit låga responstal: testosteron samt övriga androgener (7%), androgen-antagonister (flutamid) (4%), antiöstrogenerna tamoxoifen och nafoxidine uppvisade responser på runt 6% (11 studier inkluderande 318 patienter). I en studie på 36 patienter med höga doser toremifen (300 mg/dag po.) uppvisade 17 % objektiv respons, därav en komplett remission med en duration på 121+ veckor. Fem partiella responser hade en medelduration på 40+ veckor. Total smärtkontroll uppnåddes för 45 % av patienterna som hade smärtor initialt (20 patienter). Ytterligare 20 % uppnådde partiell smärtrespons. Behandlingen tolererades mycket väl och endast 28 % av patienterna uppvisade någon form av biverkan. Förhöjda transaminaser, illamående med kräkningar förekom i cirka 10% av fallen(433).

Objektiva responser efter hormonell behandling är vanligen partiella och kortvariga (Tabell 9). De uppträder oftast inom sex veckor efter behandlingsstart. Män svarar något oftare än kvinnor. Lungor är den vanligaste responslokalen(429, 434). Enstaka responser med förkalkning av lytiska metastaser i skelettet är beskrivna(430, 435).

Kombinationsbehandling med hormoner och kemoterapi har studerats i ett antal fas II studier utan tecken på ökad responsfrekvens: vinblastin + metylCCNU + MPA(426), tegafur metotrexate och tamoxifen(433), adriamycin + hydroxyurea + vinblastin + MPA(436) och CCNU + vinblastin + delalutin(437). I en randomiserad studie jämfördes kombinationen interferon + MPA med interferon ensamt utan någon skillnad i behandlingseffekt(438).

Hormonbehandling vid njurcancer har således små objektiva effekter vid metastaserande njurcancer. Progesteronerna kan anses ha en plats i den palliativa drogarsenalen vid njurcancer för sina roburerande egenskaper med ökad aptit och minskad viktnedgång. Nyligen publicerades en studie som visade att medroxyprogesteronacetat i doser motsvarande 1500 mg kan ge upphov till hämmad utsöndring av proinflammatoriska cytokiner ( IL-1beta, TNF-alfa, IL-6 ) från lymfocyter hos avancerade cancer patienter. Dessa cytokiner anses framkalla paramaligna fenomen som feber, viktnedgång, anorexi mm. Dessutom hämmades produktion av 5-hydroxytryptofan (5HT) som är en av de viktigaste mediatorerna av illamående och kräkning(439).

Randomiserade dubbelblinda, placebokontrollerade studier på cancerpatienter med anorexi och kakexi visar att signifikanta effekter med ökat födointag, viktuppgång och ökade albumin-nivåer i serum iakttagas efter behandling med megestrolacetat. Liknande effekter har noterats i randomiserade studier med medroxyprogesteronacetat. Aptitförbättringen korrelerade till viktuppgång, ökat födointag och förbättrad livskvalitet(440-442). Studier för att bestämma optimal dosering pågår(443).

Tabell 9.

Resultat av hormonbehandling vid njurcancer
(För översikt se ref.(398))
HormonpreparatReferens och År
Antal patienter
Komplett resp. partiell respons (%)
Medroxypro- gesteron (eller andra progesteron- preparat) Samuels 1968
8
0/2 (13)
 Talley 1969
15
0/2 (13)
 Paine 1970
60
0/9 (15)
 Bloom 1971
35
0/6 (17)
 Wagle 1971
21
0/2 (10)
 Werf-Messing 1971
61
5/2 (11)
 Talley 1973
17
0/0 (0)
 Alberto 1974
23
1/ 2 (13)
 Tirelli 1980
9
0/0 (0)
 Pearson 1981
13
0/0 (0)
 Nakano 1984
18
0/0 (0)
 Gottesman 1985
21
1/ 2 (14)
Testosteron propionat (eller andra androgener) Talley 1969
11
0/0 (0)
 Wagley 1971
27
0/2 (7)
 Alberto 1974
23
0/0 (0)
 Morales 1975
20
0/0 (0)
FlutamidAhmed 1984
25
0/1 (4)
NafoxidinFeun 1979
20
0/1 (5)
 Stolbach 1981
19
2/1 (16)
TamoxifenGlick 1980
15
0/0 (0)
 Ferazzi 1980
12
0/0 (0)
 Al-Sarraf 1981
79
2/3 (6)
 Weiselberg 1981
10
0/0 (0)
 Ståhl 1992
34
1/3 (12)
 Schomburg 1993
59
0/1 (2)
 Papac 1993
20
1/0 (5)
 Stahl 1991
25
2/1 (12)
ToremifenGershanovich 1997
36
1/5 (17)

Palliativ behandling

Kirurgi vid skelettmetastaser

Skelettmetastaser förekommer hos 25-50% av patienterna med metastaserande njurcancer(444). Patienter med skelettet som enda metastaslokal vid diagnos hade en 1-års överlevnad på 36 %. I de fall där metastaseringen var begränsad till en solitär skelettmetastas, var 1-års överlevnaden 74%(445). Under dessa relativt långa överlevnadstider hinner sjukdomen ofta ge upphov till komplikationer med smärta som vanligaste symtom.

Njurcancermetastaser i skelettet kännetecknas av att de är osteolytiska och ofta långsamt växande. Då konventionell palliativ strålbehandling är relativt ineffektiv vid skelettmetastaser som påverkar skelettets hållbarhet, blir det ofta aktuellt med kirurgisk behandling. Indikationer för kirurgi är spontanfraktur eller belastningsvärk i långa rörben, destruktion av acetabulum vid bäckenmetastaser eller parapares vid kotmetastaser. Flera omständigheter gör att behandling av patienter med skelettmetastas av njurcancer är komplicerad. Det föreligger stor risk för massiv blödning, varför preoperativ embolisering görs inför operation av kot- eller bäckenmetastaser. Stor risk för lokal tumörprogress med lossning av implantat eller refraktur föreligger hos patienter som lever i mer än ett år från operation. Det är därför ofta indicerat med lokal radikalresektion av det engagerade benet och rekonstruktion med endoprotes. I kotpelaren kan främre utrymmning av kotkroppen och dekompression av ryggmärgen vara ett alternativ till laminektomi och bakre stabilisering(446).

Palliativ strålbehandling

Skelettmetastaser

Strålbehandling är indicerat vid smärttillstånd orsakade av skelettmetastaser, vid risk för spontanfraktur och vid ryggmärgskompression om operation är kontraindicerat ex. pga. kort förväntad överlevnad , komplicerande hjärt-kärlsjukdom eller koagulopati. Strålbehandling är även indicerat postoperativt efter kirurgisk behandling av skelettmetastas (Figur 33)(447).

I retrospektiva serier av patienter med skelettmetastaser svarar 60-85 % med smärt lindring och komplett eller näst intill komplett smärtlindring ses hos 30-50% av patienterna(47, 448, 449).

Dosering

Val av dos och fraktionering bör baseras på patientens förväntade överlevnadstid, funktionella status, sjukdomsutbredning, lokalisation och vävnadsvolym som ingår i strålfältet. 30 Gy under två veckor eller 20 Gy under en vecka är det vanligaste behandlingarna för patienter med multipla metastaser och begränsad överlevnad. Även 8 Gy som engångsdos kan ge god smärtpalliation och kan användas särskilt i fall med kort förväntad överlevnad. Ovanstående fraktioneringar kan ofta upprepas vid behov.

Vid behandling av smärta i viktbärande skelett är praxis att ej använda totaldoser under 30 Gy(47, 450, 451). Om behandling ges för att förebygga patologisk fraktur är 8 Gy x 1 sannolikt för låg dos för att ge remineralisering , i stället bör 30-40 Gy ges i flera fraktioner(451).

Metastaser i övre cervikalkotorna behandlas bäst med patienten i ryggläge med lateralt motriktade fält och om möjligt med marginal till munhåla och larynx. Nedre cervikal-, thoracal- och lumbalkotor behandlas vanligen med posteriort fält, om möjligt med linjäraccelerator. Den övre och nedre kanten av fältet läggs intervertebralt i kotmellanskivan. En till två kotors marginal till angripet område rekommenderas. Bäcken och rörben behandlas oftast med motriktade fält(452).

Övriga metastaslokaler

Andra vanliga metastaslokaler vid njurcancer är lunga (50-60%) lymfkörtlar (30%), lever (20%), binjure (20%) och hjärna (5-10%). Mjukdels metastaser kan bl.a. ge upphov till obstruktion av luftvägar, Stokes krage, med stas av centrala vener p.g.a. mediastinal metastasering, pleural carcinos med vätskeutträde, smärtor p g a nerv- eller kärlkompression och blödning. Vid dessa symtom kan ofta strålbehandling ge en god palliation med sedvanlig dosering (3 Gy x 10 eller 4 Gy x 5)(450, 453). Vid bestrålning av lungor framför allt vid Stokes krage samt vid medullakompression minskar corticosteroider svullnad och tryck mot vitala strukturer samt minska smärta och illamående. 8-16 mg betametason (Betapred®â) trappas ut successivt efter avslutad behandling.

Stereotaktisk extrakraniell strålbehandling

Inoperabla solitära extrakraniella metastaser och i vissa fall även inoperabla primärtumörer kan behandlas med stereotaktisk strålbehandling. Fixering av patienten i stereotaktisk ram tillåter användning av multipla icke motriktade strålknippen. I kombination med inhomogen dosplanering uppnås cirka 50% högre dos centralt i tumören jämfört med targetvolymens periferi. Behandlingen ges vid 1-4 tillfällen t ex 15 Gy x 3-4(454, 455).

Hjärnmetastaser

Metastasering av njurcancer till hjärnan är i regel förenat med dålig prognos och kort överlevnad. Flertalet patienter i denna situation erhåller palliativ strålbehandling mot hela hjärnan, men avlider trots detta p.g.a. progress av metastaser intracerebralt(456).

I en retrospektiv studie av 119 njurcancer patienter med icke resektabla hjärnmetastaser som behandlats med helhjärnsbestrålning (30 Gy, mediandos), var överlevnaden från sista behandlingsdagen 3,3 månader. Patienter med multipla metastastaser (59 %), hade en överlevnad på 3 månader jämfört med 4,4 månader för patienter med solitära metastaser. Dödsorsaken var neurologisk i 76 % av fallen. Antalet metastaser, förekomsten av extrakraniella metastaser vid diagnos av hjärnmetastaserna, samt hjärnmetastaser med en diameter > 2 cm korrelerade till sämre prognos(457). Den optimala konventionella behandlingen för patienter med icke resektabla hjärnmetastaser av njurcancer är ej fastställd. Det faktum att flertalet patienter som behandlats mot hela hjärnan recidiverar och dör av lokal progress av metastaserna, strålningen till trots, talar för att bättre fokal terapi behövs.

Femtio patienter som genomgick kirurgi med resektion av hjärnmetastaser vid njurcancer, hade en medianöverlevnadstid på 12 månader(458).

Stereotaktisk strålkirurgi med eller utan tillägg av helhjärnbestrålning har resulterat i lokal kontroll av bestrålade hjärnmetastaser i > 80 % av fallen (Figur 34). I en serie på 86 patienter som behandlats med stereotaktisk strålkirurgi, hade 56 % av patienterna solitära metastaser. Antalet bestrålade metastaser per patient var i medeltal 2,6 (1-12). Mediandosen given till 90% av volymen var 25 Gy. Medianöverlevnaden räknat från behandlingsdagen var 8,2 månader. Dödsorsaken var neurologisk i 20 % av fallen. Man fann ingen skillnad i prognos med avseende på antalet behandlade metastaser(459, 460). Liknade resultat har uppnåtts av en annan grupp(461)

Fördelarna med stereotaktiskstrålkirurgi är att behandlingen ges i singel-dos vid ett tillfälle. Steroidbehandling är i regel ej nödvändig. Behandlingen ger en mycket god lokal kontroll och kan upprepas vid ev. tillkomst av nya metastaser vilket ej är möjligt med konventionell helhjärnsbestrålning. Biverkningsfrekvensen är låg. Förnärvarande saknas randomiserade studier med jämförelse mellan konventionell strålbehandling , stereotaktisk strålkirurgi och kirurgi enbart.

Behandling av hyperkalcemi

Hyperkalcemi hos cancerpatienter orsakas vanligen av att tumören utsöndrar en eller flera faktorer som ökar osteoklasternas bennedbrytning och/eller ökar njurarnas reabsorption av kalcium(462). Vid en del tumörformer kan förhöjt kalciumvärde förekomma utan skelettmetastaser (s.k humoral hyperkalcemi). Detta beror på att tumören bildar substanser med parathormonliknande effekt (njurcancer, lungcancer) eller D-vitamin liknande effekt (mammarcancer). Den viktigaste av dessa faktorer är PTH-liknande protein (PTHrp)(463).

Förekomsten av hyperkalcemi vid njurcancer varierade i olika studier mellan 3-17%(180). Incidensen av humoral hyperkalcemi i en serie av 218 patienter med njurcancer var 9%.

3 % i stadium I,
6% i stadium II,
14% i stadium III
19% i stadium IV, exkluderade patienter med skelettmetastaser.

Det förelåg inga prognostiska skillnader mellan patienter i stadium I-III medan överlevnaden sjönk signifikant i stadium IV. Andelen patienter med skelettmetastaser och hyperkalcemi var cirka 50%(180).

Symtom

Hyperkalcemi orsakar i regel symtom vid serum kalcium >2,8 mmol/l (referensvärde 2,2-2,6 mmol/l). Måttlig hyperkalcemi (serum kalcium 3,0-3,5 mmol/l) ger en mängd symtom så som polyuri, polydipsi, illamående, kräkningar, förstoppning, trötthet och avtrubbning. Vid långvarig förhöjning kan njurinsufficiens och arrytmier uppträda. Vid allvarlig hyperkalcemi (serum kalcium >3,5 mmol/l) dominerar CNS-symtom som slöhet, konfusion och koma(178). På grund av den stora andelen albuminbundet kalcium i plasma måste serum kalcium värdet relateras till den aktuella albuminkoncentrationen. Särskilt vid låga serum albuminvärden är det viktigt att korrigera. Kalciumvärdet kan i dessa fall vara falskt för lågt. Korrigering av kalciumvärdet görs enligt formeln: Ca albumin korr = Ca tot - 0,019 x (SALB - 42). 42 g/l är referensvärdet för albumin i serum.

Handläggning av hyperkalcemi

Den ideala behandlingen är specifikt riktad mot primärtumören med i första hand kirurgisk resektion. När detta ej är möjligt eller otillräckligt, krävs behandling av själva hyperkalcemin.

Ralston visade att effektiv behandling av hyperkalcemi vid cancer med en reduktion av serum kalcium under 2,9 mmol/l (alb korr) ledde till en markant minskning av symtomen och flertalet patienter kunde skrivas ut från sjukhuset(464).

Det viktigaste vid behandling av hyperkalcemi är att hydrera patienten och öka den renala kalciumutsöndringen. Vid lätt till måttlig hyperkalcemi rekommenderas 2-3 liter fysiologisk natriumkloridlösning intravenöst per dygn. Vid svår hyperkalcemi rekommenderas att man under första dygnet ger 4-5 liter fysiologisk koksaltlösning (intersivvårdsfall)(180).Andra elektrolytrubbningar bör korrigeras. Diuretika bör endast användas för att förhindra inkompensation vid hjärtsjukdom och hos äldre.

Farmakologisk behandling
Bisfosfonater

Bisfosfonater har i flera kliniska studier visat hög effektivitet och få biverkningar vid behandling av hyperkalcemi. Detta har medfört att bisfosfonater för närvarande är the drug of choice vid behandling av cancerassocierad hyperkalcemi. Bisfosfonater binder till hydroxyapatit i benvävnad och inhiberar benresorption. De har stor affinitet till ben och en inhiberande verkan på osteoklaster(465). Pamidronat (Aredia®) och klodronat (Bonefos®, Ostac®) har visat sig likvärdigt effektiva vid behandling av malign hyperkalcemi. Vid lätt förhöjd hyperkalcemi 2,6-2,8 mmol/l kan patienten ofta behandlas polikliniskt med ökat vätskeintag, minst 2 l per os/dygn samt per oral bisfosfonat. Serum kalcium bör följas en gång per vecka initialt. I regel bör patienter med serum kalcium >2,8-3,5 läggas in för parenteral vätsketerapi samt i.v. bisfosfonat. När serumkalcium normaliserats kan man ofta fortsätta med per oral bisfosfonat. Patient med serum kalciumvärde >3,5 mmol/l är potentiella intensivvårdsfall.

Kalcitonin

Kalcitonin (Miacalcic®)är ett peptidhormon som stimulerar inlagring av kalcium i skelettet och ökar den renala exkretionen av kalcium. Vid svår hyperkalcemi där man snabbt vill sänka S-Ca nivåerna under 1:a dygnet är kalcitonin förstahandsmedel, även om den maximala reduktionen sällan överstiger 0,5 mmol/l. Kalcitonin har en god effekt cirka tre dagar, därefter avklingar effekten snabbt(462).

Prevention av skelettmorbiditet

De patofysiologiska orsakerna till tumörinducerad osteolys vid olika cancersjukdomar är ofullständigt kartlagda. Mycket talar för att den osteolytiska processen i huvudsak orsakas av ökat antal osteoklaster med förhöjd aktiveringsgrad. Även tumörcellerna själva, lokal hypoxi och infarkter i benet spelar roll(465). Bisfosfonater åstadkommer en långvarig hämning av osteoklasterna vilket utnyttjas kliniskt för att hämma skelettdestruktion vid malign sjukdom(466). Randomiserade studier har visat förebyggande effekt av bisfosfonater mot skelettmorbiditet vid myelom och bröstcancer(467-470). Några stora randomiserade studier på andra cancerdiagnoser finns för närvarande inte. Något underlag för en generell rekommendation av bisfosfonater vid njurcancer med skelettmetastaser finns ej.

Eftersom lytisk metastasering förutsätter aktivering av osteoklaster, är det rimligt att anta att man når en förebyggande effekt av bisfosfonater på lytiska skelettmetastaser även vid njurcancer(466). Detta återstår dock att visa i kliniska studier. Pamidronat och Klodronat finns dock idag registrerat för behandling av och profylax mot hyperkalcemi och bendestruktion vid maligna sjukdomar.

Uppföljning efter behandling.

Uppföljning av patienter efter radikal nefrektomi.

Patienter med känd ärftlighet för njurcancer som vid t ex von Hippel-Lindaus sjukdom eller papillär njurcancer är principerna för uppföljning tämligen klara och behandlas under avsnittet Hereditet - Familjär njurcancer. För uppföljning av spontant uppträdande njurtumörer saknas idag generella riktlinjer för uppföljning efter kirurgi. I stort varje urolog har sin egen personliga uppfattning baserad på sina erfarenheter om hur patienterna skall följas. Ett annat problem är att recidivrisken är mycket hög medan vi har begränsade möjligheter till behandling när recidiven uppkommer. På senare år har studier presenterats där man föreslår att uppföljningen differentieras efter tumör stadium(294, 471).

De två redovisade studierna har använt två olika TNM system (AICC 1992 och AICC 1997) varför enkel jämförelse mellan resultaten är svårt men slutsatserna i stort sätt är samma. Det som egentligen skiljer mellan de två stadieindelningarna är att pT1 är <2,5cm i 1992 års TNM och <7cm i 1997 års TNM. I vardera studien följdes158 respektive 286 patienter opererade med radikal nefrektomi med N0 eller NX. De flesta recidiven (85%) debuterade inom 3 år. Lungmetastaser var vanligast (38%) och var oftast symtomlösa. Skelettmetastaser diagnosticerades i 18% och levermetastaser i 13% vilka oftast gav symtom eller visade sig i laboratorieprover. Andra metastas lokalisationer som hjärna (8%) och lokala recidiv gav också oftast symtom.

Konklusionerna blev att uppföljning skall baseras på patologiskt stadie. Patienter med pT1 har mycket låg recidiv frekvens och behöver enligt Sandock et al inte följas medan i Levy materialet där pT1 tumörerna är betydligt större man skall följa dom enligt nedan. Båda författarna ansåg att det är viktigt med regelbundna klinisk kontroll för att efterhöra om patienten har symtom då många av recidiven upptäcks genom symtom. Lungmetastaser som kan vara åtkomliga för kirurgi eller annan behandling är ofta länge symtom lösa. I laboratorieprover bör ingå S-ALP samt fullständigt leverstatus. Datotomografi och skelettscintigrafi har begränsatt värde i kontroller utan skall utföras vid kliniska eller kemiska tecken på recidiv.

En nyligen publicerad svensk studie uppvisar ett liknande kliniskt förlopp(472). I den studien diagnosticerades som första metastaslokal, lungmetastas i 53%, skelettmetastas i 27%, intraabdominelle metastaser i 16% och hjärnmetastaser i 4%. Nittiotre procent av lungmetastaserna men endast 4% av övriga metastaser diagnosticerades vid follow-up medan de resterande patienterna hade symtom eller laboratoriefynd. Den studien konkluderade att tumörprogress i huvudsak beror på tumörens stadium vid diagnos. Det finns inte behov av follow-up för patienter med pT1 tumörer mindre än 5 cm samt ej heller för pT1 och pT2 tumörer som är diploida.

Nedan följer en sammanställning av de förslag som Sandock och Levy har föreslagit (Tabell 10).

T1 tumörer behöver ej följas mer än symtomatiskt p.g.a. mycket låg recidiv risk enligt Sandock. Levy et al föreslår dock årliga kontroller för pT1 tumörer med klinisk kontroll, lungröntgen och leverstatus med serum-alkaliskt fosfatas(471).

Tabell 10.

Uppföljning av njurcancer efter nefrectomi enligt Levy et al. (471)
ÅterbesökUndersökning Ändamål
pT1   
Ett år post op och därefter årligen i minst fem år fys undersökning
anamnes
lungröntgen
Hb, SR, leverstatus, S-ALP
Metastas
upptäckt
pT2   
Var sjätte månad i 3 år
därefter varje år i minst fem år
fys undersökning
anamnes
lungröntgen
Hb, SR, leverstatus, S-ALP
CT buk görs efter 2 och 5 år
Metastas upptäckt som vanligtvis uppträder inom 3 år

Utesluta sena metastaser som vanligtvis uppträder inom tio år

pT3   
Efter 3, 6 och 12månader, därefter varje halvår till 3:e året. Års kontroller till minst 5 år. Årligen i tio år fys undersökning
anamnes
lungröntgen
Hb, SR, leverstatus, S-ALP
CT buk görs efter 2 och 5 år
Metastas upptäckt som vanligtvis uppträder inom 3 år

Utesluta sena metastaser som vanligtvis uppträder inom tio år

Ytterliggare datortomografi av buk behöver endast göras vid symtom eller förhöjda lever värden. Skelett rtg/scint liksom CT skalle görs också endast vid symtom. Vid fynd av metastas åtkomlig för behandling bör man söka efter asymtomatiska metastaser på andra lokalisationer.

I studien av Ljungberg och medarbetare (472) rekommenderas nedanstående (Tabell 11) uppföljningsprotokoll och schema (Figur 35) för patienter med njurcancer opererade med radikal nefrectomi, relaterat till tumörstadium, tumörstorlek och DNA-ploidi.

Uppföljning av patienter efter nefronsparande kirurgi för sporadisk (icke ärftlig) njurcancer.

Nefrosparande kirurgi av njurarna har blivit betydligt vanligare. Indikationerna och tekniken behandlas under avsnitt Nefronsparande kirurgi.

Hafez et al. rapporterar om uppföljningen av 327 patienter som genomgått nefronsparade kirurgi(473). Observera att han använder TNM klassificeringen 1990, en annan stadie indelning än ovan. Konklusionen är att NSS väl kan användas och risken för lokalt recidiv är mycket liten vid pT1 tumörer. Förslag till uppföljning har lagts fram enligt nedan (Tabell 12). Patienter med vHL ingick inte i studien varför det ej gäller patienter med ärftlig njurcancer.

Tabell 12.

Uppföljning av sporadisk njurcancer efter nefronsparande kirurgi
Stadie Återbesök Undersökning
pT1 (<2,5cm)varje år fys. undersökning
S-kreatinin, Hb,
Leverstatus, SR
radiologisk undersökning
endast vid symtom
pT2halv år fys. undersökning
lung rtg årligen
lab enl ovan
CT buk vart annat år*
pT3halv år fys. undersökning
lung rtg årligen
CT var 6:e mån i två år
därefter vart annat år

Kommentarer till ovan är i första hand att patienter där ålder eller andra sjukdomar gör att ytterliggare behandling är tveksam såsom t. ex. lungresektion man gott kan avstå från kontroller. Karnosky´s index bör ligga över 70%.

Ovanstående protokoll förutsätter dessutom att man kan erbjuda patienterna metastaskirurgi, immunoterapi eller att precision strålbehandling kan påbörjas vid recidiv. Man frågar sig dessutom om inte grad borde ingå som viktig prognostisk faktor.

Sammanfattning uppföljning

Sammanfattningsvis bör uppföljning av patienter med sporadisk njurcancer utformas efter tumörstadiet, och kan kompletteras med tumörstorlek och andra variabler, samt att uppföljningen är baserad på vilken kirurgisk behandling som är utförd. Rutinmässig lungröntgen är motiverad eftersom merparten av lungmetastaser är symtomlösa och upptäcks vid follow-up. Det synes också vara motiverat att uppföljning bör pågå i minst 5 år, eller upp till 5 år efter radikal nephrectomi, eftersom risken för debut av metastaser minskar med tiden och att endast 7% av dessa inträffar efter 5 års uppföljning.

Framtida behandlingsalternativ, pågående studier.

Immunoterapi/genterapi

Den moderna immunoterapin med tillgång till cytokiner och recombinant teknik har utvecklats under det sista decenniet. Mycket återstår för att framgångsrikt kunna aktivera immunförsvaret mot tumörceller.

På senare tid har två huvudinriktningar inom immunterapiforskningen etablerat sig. Dels aktiv specifik T-cells baserad terapi och dels utveckling av strategier att upprätthålla immunkompetens och motverka immunhämmande mekanismer(474, 475).

Vaccination

Ökad kunskap om de processer som olika antigen genomgår intracellulärt och vid presentation på cellytan genom MHC-peptid komplexen samt vilka co-stimulationsfaktorer som krävs för optimal T-cells funktion har lett till nya strategier för vaccination och genterapi. Några exempel på dessa strategier är användning av DNA-baserad immunisering med s.k. "naket DNA" eller DNA överföring med hjälp av virala vektorer. Genetiskt modifierade tumörceller eller fibroblaster som transfekterats med cytokingener eller gener för co-stimulerande molekyler. Peptidbaserade strategier med T cells-definierade epitoper som presenteras av antigen pulsade dendritiska celler (antigenpresenterare ). Dessa kan utvinnas genom leukapheres från patienten, expanderas och exponeras för antigen in vitro, och därefter återföras till patienten i ett vaccinationsförfarande ofta tillsammans med GM-CSF. Dessa är några av de nya immunomodulatoriska strategier som nu testas kliniskt i pilotprojekt och FAS-I studier.

Tidigare har flera grupper använt bestrålade autologa tumörceller i kombination med BCG och Interleukin-2 och visat att man på detta sätt kan framkalla ett specifikt T-cells svar mot tumören(475, 476). I en studie av Chang och medarbetare användes bestrålade autologa tumörceller mixade med BCG och senare med lymfocyter utvunna från de lymfkörtlar som dränerade det inokulerade tumörområdet. Lymfocyterna aktiverades in vitro med antikroppar mot T-cells receptorn (CD3) och IL-2. Av tolv behandlade patienter uppvisade två komplett respons (36+mån och 12+mån) och två partiell respons ( 12 och 20 månader)(476).

Genterapi

Tre huvudtyper av genterapi utvärderas för närvarande: 1) In vitro transformation av autologa tumörceller med transfection av cytokingener för vaccination, 2) Överföring av cytokingener till autologa T-celler för att öka dessas cytotoxiska kapacitet, och 3) Transfektion av MHC-klass 1 gener direkt in i tumörer in vivo i syfta att öka tumörens immunogenicitet.

Ett flertal studier pågår för att försöka skapa vacciner efter transfektion av bl.a. GM-CSF, rIL-2, IFN-gamma, IFN-alfa och HLA A2 till njurcancer celllinjer(477-479).

Nyligen visades att autologa tumörceller transfekterade med genen för GM-CSF kan administreras utan allvarliga biverkningar eller induktion av autoimmunitet(480). Ett kliniskt protokoll för användning av TNF-alfa genmodifierade TIL-celler har godkänts för användning vid avancerad tumörsjukdom(481). FAS-1 studier för intratumoral genterapi med användning av plasmider innehållande gener för rIL-2, HLA-B7 och beta2-microglobulin har påbörjats(482, 483). Även om dessa första studier ej rönt några påtagliga framgångar har man visat att genterapi kan genomföras utan risker eller påtagliga biverkningar.

Toleransproblemet

Med nuvarande immunterapialternativ svarar bara en mindre del av patienterna med objektiv tumörrregress (15-25 %) och ett ännu mindre antal har långsiktig nytta av behandlingen ( 5-8 % ). En viktig orsak till detta är sannolikt s.k. tumör escape eller tumör tolerans. Det är känt sen länge att tumörceller och tumörassocierade makrofager kan utsöndra lösliga faktorer som kan sätta T-celler och NK-celler ur funktion(484, 485). Tumörassocierade makrofager utsöndrar väteperoxid som kan nedreglera viktiga komponenter i T-cells receptor komplexet och därmed hämma specifik T-cells funktion och även NK-cells funktion. Histamin kan förhindra utsöndring av väteperoxid från makrofageroch därigenom minska risken för immundysfunktion(486, 487).

Kliniska resultat från en pilotstudie på melanom antyder att kombinationen Interferon-alfa + Interleukin-2 och histamin möjligen kan förbättra respons och överlevnad. Av sju patienter som behandlats med IL-2 och IFN enbart uppvisade en patient partiell respons. Av åtta patienter som behandlats med kombinationen IL-2+IFN+histamin hade fyra patienter partiell respons och ytterligare tre hade lokaliserad organspecifik partiell respons . Medianöverlevnaden var 6.8 månader i den första gruppen och 14,8 månader i histamingruppen(488). Detta koncept testas nu i Fas-II studier på metastaserande njurcancer.

Antikroppar

Monoklonala antikroppar som binder sig till tumörspecifika antigen kan användas för att leverera cytotoxiska agens till tumören eller som bispecifika antikroppar lokalisera cytotoxiska T-celler till tumören.

Nyligen upptäcktes och klonades ett njurcancer specifikt antigen G250(489). Studier pågår för att utreda huruvida detta är immunogent och om det kan användas som ett njurcancer vaccin. Anti-G250mAB (mG250) är en musmonoklonal som reagerar med 85 % av alla njurcancer celllinjer och majoriteten av icke klarcelliga tumörer men ej med normal njurvävnad. I en fas-II studie testades jod-131 märkt mG250 vid metastaserande njurcancer och 3/15 patienter uppnådde partiell respons(490). En humaniserad mG250 har utvecklats och dess terapeutiska potential undersöks för närvarande. Den nya antikroppen har visat ett högt tumör upptag utan tecken till utveckling av sekundär antikroppsbildning(491).

Anti-angiogenes

Endast ett fåtal av den första generationens angiogeneshämmare har testats i kliniska studier på njurcancer. En fas-II studie med en fumigillinanalog TNP-470 visade låg objektiv responsfrekvens, men stabil sjukdom (16veckor +) i 25 % (5/20) av fallen hos tidigare behandlade patienter(492).

I en annan fas-II studie prövades en topoisomeras-hämmare med anti-angiogenesaktivitet (Razoxane) på 38 njurca patienter. Elva (29 %) hade stabilsjukdom i minst 4 månader, toxiciteten var minimal(493).

VEGF är en potent endotelcellspecifik tillväxtfaktor som överuttrycks vid njurcancer(494). Kliniska studier med en humaniserad monoklonalantikropp anti-VEGF har nyligen påbörjats.

Kliniska studier med de mest lovande angiogenesinhibitorerna angiostatin och endostatin beräknas starta under senare delen av 1999 eller i början av år 2000.

Pågående studier (December 1999):

FAS-III Adjuvant:

Randomized study of adjuvant high-dose IL-2 in patients with high risk renal cancer (CWG-LU-8520 ). Randomized study of adjuvant IL-2 + IFN-alfa + 5-FU in patients of high risk of relapse after surgical treatment of renal cancer. ( EORTC 30955 )

FAS-III Metastatic disease

Randomized study of nefrectomy followed by IFN-a versus IFN-alfa alone in patients with metastatic renal cancer ( SWOG 8949 ). Randomized study of I.V. Low dose vs. i.v. high-dose vs. subcutaneous IL-2 for metastatic renal cancer. ( NCI-91-C-0094B )

FAS-I and II Vacc/Gene therapy

Phase-II study of GM-CSF and autologous tumor vaccine in patients with renal cancer (DMS 9706). Phase-I and II trials with tumor vaccines created by gene transfer of GM-CSF, RIL-2, IFN-gamma, IFN-alfa and HLA-A2 into patient derived RCC- cellines (Gastl et al -92, Belldegrun et al -93, Dranoff et al -93)

Phase-I study of TNF-modified TIL in metastatic renal cancer. ( Rosenberg -92)

Antibodies

Phase -I-II study of iodine 131-labeled chimerical monoclonal antibody G-250 in metastatic renal cancer. ( MSKCC 97049 ).

Phase-I/II study of Yttrium-90 linked to Biotin for advanced renal cancer. Pre-targeted with monoclonal antibody NR-LU-10 conjugated with streptavidin (VMRC 6366)

Cytokines

Phase-II study of IFN-alfa + IL-2 + histamine in advanced renal cancer. (Naredi et al - 99). Phase I/II study of pegylated IFN-a with locally advanced or metastatic renal cancer. (MSKCC 98052)

Anti angiogenetic

Phase-II study of Chimeric antibody directed against VEGF in advanced renal carcinoma. (MD Andersson/ Genentech).

Referenser

  1. Parkin DM. The global burden of cancer. Semin Cancer Biol 1998;8:219-35.
  2. Hajdu SI, Thomas AG. Renal cell carcinoma at autopsy. J Urol 1967;97:978-82.
  3. Hellsten S, Berge T, Wehlin L. Unrecognized renal cell carcinoma. Clinical and diagnostic aspects. Scand J Urol Nephrol 1981;15:269-72.
  4. The Swedish Cancer Registry. Cancer Incidens in Sweden 1994. The National Board of Health and Welfare, Stockholm 1997.
  5. Marshall FF, Stewart AK, Menck HR. The National Cancer Data Base: report on kidney cancers. The American College of Surgeons Commission on Cancer and the American Cancer Society. Cancer 1997;80:2167-74.
  6. McCredie M. Bladder and kidney cancers. Cancer Surv 1994;19:343-68.
  7. Ritchie AW, Chisholm GD. The natural history of renal carcinoma. Semin Surg Oncol 1983;10:390-400.
  8. Gnarra JR, Tory K, Weng Y, Schmidt L, Wei MH, Li H et al. Mutations of the VHL tumour suppressor gene in renal carcinoma. Nat Genet 1994;7:85-90.
  9. Aso Y, Homma Y. A survey on incidental renal cell carcinoma in Japan. J Urol 1992;147:340-3.
  10. Porena M, Vespasiani G, Rosi P, Costantini E, Virgili G, Mearini E et al. Incidentally detected renal cell carcinoma: role of ultrasonography. J Clin Ultrasound 1992;20:395-400.
  11. Sweeney JP, Thornhill JA, Graiger R, McDermott TE, Butler MR. Incidentally detected renal cell carcinoma: pathological features, survival trends and implications for treatment. Br J Urol 1996;78:351-3.
  12. Rodriguez-Rubio FI, Diez-Caballero F, Martin-Marquina A, Abad JI, Berian JM. Incidentally detected renal cell carcinoma. Br J Urol 1996;78:29-32.
  13. Thompson IM, Peek M. Improvement in survival of patients with renal cell carcinoma--the role of the serendipitously detected tumor. J Urol 1988;140:487-90.
  14. Tosaka A, Ohya K, Yamada K, Ohashi H, Kitahara S, Sekine H et al. Incidence and properties of renal masses and asymptomatic renal cell carcinoma detected by abdominal ultrasonography. J Urol 1990;144:1097-9.
  15. Ritchie AW, Parr NJ. Incidental renal carcinoma. Urology 1992;39:393-4.
  16. Homma Y, Kawabe K, Kitamura T, Nishimura Y, Shinohara M, Kondo Y et al. Increased incidental detection and reduced mortality in renal cancer--recent retrospective analysis at eight institutions. Int J Urol 1995;2:77-80.
  17. Konnak JW, Grossman HB. Renal cell carcinoma as an incidental finding. J Urol 1985;134:1094-6.
  18. Deidda G, Paoni A, Pischedda A, Foddis G, Bottaru M, Bercovich E. Evoluzione negli ultimi dieci anni della diagnostica per immagini nel riscontro del carcinoma renale. Arch Ital Urol Androl 1996;68:49-51.
  19. Bretheau D, Lechevallier E, Eghazarian C, Grisoni V, Coulange C. Prognostic significance of incidental renal cell carcinoma. Eur Urol 1995;27:319-23.
  20. Sigalow DA, Waldbaum RS, Lowe FC. Identification of asymptomatic renal cell carcinomas utilizing modern radiographic techniques. N Y State J Med 1991;91:200-2.
  21. Nakano E, Iwasaki A, Seguchi T, Kokado Y, Yoshioka T, Sugao H et al. Incidentally diagnosed renal cell carcinoma. Eur Urol 1992;21:294-8.
  22. Ueda T, Yasumasu T, Uozumi J, Naito S. Comparison of clinical and pathological characteristics in incidentally detected and suspected renal carcinoma. Br J Urol 1991;68:470-2.
  23. Gudbjartsson T, Einarsson GV, Magnusson J. A population-based analysis of survival and incidental diagnosing of renal cell carcinoma patients in iceland, 1971-1990. Scand J Urol Nephrol 1996;30:451-5.
  24. Licht MR, Novick AC, Goormastic M. Nephron sparing surgery in incidental versus suspected renal cell carcinoma. J Urol 1994;152:39-42.
  25. Kessler O, Mukamel E, Hadar H, Gillon G, Konechezky M, Servadio C. Effect of improved diagnosis of renal cell carcinoma on the course of the disease. J Surg Oncol 1994;57:201-4.
  26. Tsukamoto T, Kumamoto Y, Yamazaki K, Miyao N, Takahashi A, Masumori N et al. Clinical analysis of incidentally found renal cell carcinomas. Eur Urol 1991;19:109-13.
  27. Ritchie AW, deKernion JB. Incidental renal neoplasms: incidence in Los Angeles County, treatment and prognosis. Prog Clin Biol Res 1988;269:347-57.
  28. Mevorach RA, Segal AJ, Tersegno ME, Frank IN. Renal cell carcinoma: incidental diagnosis and natural history: review of 235 cases. Urology 1992;39:519-22.
  29. Jayson M, Sanders H. Increased incidence of serendipitously discovered renal cell carcinoma. Urology 1998;51:203-5.
  30. Teo CE. The autopsy. Singapore Med J 1997;38:71-5.
  31. Hjorth L, Jensen HS, Noer H, Rasmussen KS, Sorensen IM. Undersogelse af kliniske diagnoser og obduktionsfund. Obduktionsfund og sensitivitet, specificitet og proediktive voerdier for klinisk diagnostik i perioderne 1.7.1980-30.6.1981 og 1.7.1990-30.6.1993. Ugeskr Laeger 1995;157:3055-8.
  32. Veress B, Alafuzoff I. A retrospective analysis of clinical diagnoses and autopsy findings in 3,042 cases during two different time periods. Hum Pathol 1994;25:140-5.
  33. Parkin DM, Pisani P, Ferlay J. Estimates of the worldwide incidence of eighteen major cancers in 1985. Int J Cancer 1993;54:594-606.
  34. Parkin DM, Muir CS, Whelan SL, Gao YT, Ferlay J, Powell J. Cancer incidence in five continents. Volume VI. Lyon: IARC Sci Pub.; 1992:120.
  35. Muir C, Waterhouse J, Mack T, Powell J, Whelan S. IARC Sci Publ 1987;88.
  36. Ferlay J, Parkin DM, Pisani P. GLOBOCAN: Cancer incidence and mortality worldwide. Lyon, France: IARC Sci Pub; 1998:Cancer Base 3.
  37. Engeland A, Haldorsen T, Tretli S, Hakulinen T, H"rte LG, Luostarinen T et al. Prediction of cancer incidence in the Nordic countries up to the years 2000 and 2010. A collaborative study of the five Nordic Cancer Registries. APMIS Suppl 1993;38:90-5.
  38. Katz DL, Zheng T, Holford TR, Flannery J. Time trends in the incidence of renal carcinoma: analysis of Connecticut Tumor Registry data, 1935-1989. Int J Cancer 1994;58:57-63.
  39. Registry of Causes of Death, 1992. Statistics Sweden 1994
  40. Boring CC, Squires TS, Tong T. Cancer statistics, 1993. CA Cancer J Clin 1993;43:7-26.
  41. Bonett A, Roder D, Milliken L. The South Australian Cancer Registry: a means of assessing cancer incidence, mortality and case survival. Eur J Cancer 1992;28A:1923-6.
  42. Damhuis RA, Kirkels WJ. Improvement in survival of patients with cancer of the kidney in Europe. EUROCARE Working Group. Eur J Cancer 1998;34(14 SPEC NO):2232-5.
  43. Tjönneland A, Skov T, Mellemgaard A. Survival of Danish cancer patients 1943-1987. Urinary tract. APMIS Suppl 1993;33:137-48.
  44. Ericsson J, Stenbeck M. Urinary tract. Acta Oncol 1995;34 Suppl 4:67-73.
  45. Hakulinen T, Pukkala E, Hakama M, Lehtonen M, Sax‚n E, Teppo L. Survival of cancer patients in Finland in 1953-1974. Ann Clin Res 1981;13 Suppl 31:1-101.
  46. Paulson DF. Prognostic factors in renal adenocarcinoma. Prog Clin Biol Res 1988;269:359-80.
  47. Skinner DG, Colvin RB, Vermillion CD, Pfister RC, Leadbetter WF. Diagnosis and management of renal cell carcinoma. A clinical and pathologic study of 309 cases. Cancer 1971;28:1165-77.
  48. Resseguie LJ, Nobrega FT, Farrow GM, Timmons JW, Worobec TG. Epidemiology of renal and ureteral cancer in Rochester, Minnesota, 1950-1974, with special reference to clinical and pathologic features. Mayo Clin Proc 1978;53:503-10.
  49. McNichols DW, Segura JW, DeWeerd JH. Renal cell carcinoma: long-term survival and late recurrence. J Urol 1981;126:17-23.
  50. Selli C, Hinshaw WM, Woodard BH, Paulson DF. Stratification of risk factors in renal cell carcinoma. Cancer 1983;52:899-903.
  51. Golimbu M, Joshi P, Sperber A, Tessler A, Al-Askari S, Morales P. Renal cell carcinoma: survival and prognostic factors. Urology 1986;27:291-301.
  52. Maldazys JD, deKernion JB. Prognostic factors in metastatic renal carcinoma. J Urol 1986;136:376-9.
  53. Giuliani L, Giberti C, Martorana G, Rovida S. Radical extensive surgery for renal cell carcinoma: long-term results and prognostic factors. J Urol 1990;143:468-73.
  54. Dinney CP, Awad SA, Gajewski JB, Belitsky P, Lannon SG, Mack FG et al. Analysis of imaging modalities, staging systems, and prognostic indicators for renal cell carcinoma. Urology 1992;39:122-9.
  55. Sene AP, Hunt L, McMahon RF, Carroll RN. Renal carcinoma in patients undergoing nephrectomy: analysis of survival and prognostic factors. Br J Urol 1992;70:125-34.
  56. Gohji K, Okamoto M, Morisue K, Fujii A. [Clinicopathological study of incidental renal cell carcinoma]. Nippon Hinyokika Gakkai Zasshi 1995;86:1643-50.
  57. Guinan P, Stuhldreher D, Frank W, Rubenstein M. Report of 337 patients with renal cell carcinoma emphasizing 110 with stage iv disease and review of the literature. J Surg Oncol 1997;64:295-8.
  58. Di_Silverio F, Sciarra A, Flammia GP, Mariani M, De Vico A, Buscarini M. Surgical enucleation for renal cell carcinoma (rcc). Prognostic significance of tumour stage, grade and dna ploidy. Scand J Urol Nephrol 1997;31:123-8.
  59. Ljungberg B, Alamdari FI, Holmberg G, Granfors T, Duchek M. Radical nephrectomy is still preferable in the treatment of localized renal cell carcinoma. A long-term follow-up study. Eur Urol 1998;33:79-85.
  60. McLaughlin JK, Blot WJ, Devesa SS, Fraumeni Jr JF. Renal Cancer. In Cancer epidemiology and prevention, 2nd ed. D Schottenfeld and J F Fraumeni J. New York: Oxford University Press 1996, pp1142-55.
  61. International Agency for Research on Cancer. Tobacco smoking. IARC Monogr Eval Carcinog Risk Chem Hum. Lyon: IARC 1986, 38.
  62. McLaughlin JK, Lindblad P, Mellemgaard A, McCredie M, Mandel JS, Schlehofer B et al. International renal-cell cancer study. I. Tobacco use. Int J Cancer 1995;60:194-8.
  63. Doll R. Cancers weakly related to smoking. Br Med Bull 1996;52:35-49.
  64. Coughlin SS, Neaton JD, Randall B, Sengupta A. Predictors of mortality from kidney cancer in 332,547 men screened for the Multiple Risk Factor Intervention Trial. Cancer 1997;79:2171-7.
  65. Mellemgaard A, Lindblad P, Schlehofer B, Bergström R, Mandel JS, McCredie M et al. International renal-cell cancer study. III. Role of weight, height, physical activity, and use of amphetamines. Int J Cancer 1995;60:350-4.
  66. Wolk A, Lindblad P, Adami HO. Nutrition and renal cell cancer. Cancer Causes Control 1996;7:5-18.
  67. Prineas RJ, Folsom AR, Zhang ZM, Sellers TA, Potter J. Nutrition and other risk factors for renal cell carcinoma in postmenopausal women. Epidemiology 1997;8:31-6.
  68. Heath Jr CW, Lally CA, Calle EE, McLaughlin JK, Thun MJ. Hypertension, diuretics, and antihypertensive medications as possible risk factors for renal cell cancer. Am J Epidemiol 1997;145:607-13.
  69. Yuan JM, Castelao JE, Gago-Dominguez M, Ross RK, Yu MC. Hypertension, obesity and their medications in relation to renal cell carcinoma. Br J Cancer 1998;77:1508-13.
  70. Kirkman H, Bacon RL. Malignant renal tumours in male hamsters (Cricetus auratus) treated with estrogen. Cancer Res 1950;10:122-4.
  71. Nogueira E, Cardesa A, Mohr U. Experimental models of kidney tumors. J Cancer Res Clin Oncol 1993;119:190-8.
  72. Lindblad P, Mellemgaard A, Schlehofer B, Adami HO, McCredie M, McLaughlin JK et al. International renal-cell cancer study. V. Reproductive factors, gynecologic operations and exogenous hormones. Int J Cancer 1995;61:192-8.
  73. Wolk A, Gridley G, Niwa S, Lindblad P, McCredie M, Mellemgaard A et al. International renal cell cancer study. VII. Role of diet. Int J Cancer 1996;65:67-73.
  74. Lindblad P, Wolk A, Bergström R, Adami HO. Diet and risk of renal cell cancer: a population-based case-control study. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 1997;6:215-23.
  75. Smith AH, Shearn VI, Wood R. Asbestos and kidney cancer: the evidence supports a causal association. Am J Ind Med 1989;16:159-66.
  76. Mandel JS, McLaughlin JK, Schlehofer B, Mellemgaard A, Helmert U, Lindblad P et al. International renal-cell cancer study. IV. Occupation. Int J Cancer 1995;61:601-5.
  77. International Agency for Research on Cancer. Analgesics mixtures containing phenacetin. IARC Monogr Eval Carcinog Risk Hum. Updating of IARC Monographs Vol 1 to 42. Lyon: IARC 1987, Suppl. 7, pp310-2.
  78. McCredie M, Pommer W, McLaughlin JK, Stewart JH, Lindblad P, Mandel JS et al. International renal-cell cancer study. II. Analgesics. Int J Cancer 1995;60:345-9.
  79. Finkle WD, McLaughlin JK, Rasgon SA, Yeoh HH, Low JE. Increased risk of renal cell cancer among women using diuretics in the United States. Cancer Causes Control 1993;4:555-8.
  80. Weinmann S, Glass AG, Weiss NS, Psaty BM, Siscovick DS, White E. Use of diuretics and other antihypertensive medications in relation to the risk of renal cell cancer. Am J Epidemiol 1994;140:792-804.
  81. McLaughlin JK, Chow WH, Mandel JS, Mellemgaard A, McCredie M, Lindblad P et al. International renal-cell cancer study. VIII. Role of diuretics, other anti-hypertensive medications and hypertension. Int J Cancer 1995;9:216-21.
  82. Schlehofer B, Pommer W, Mellemgaard A, Stewart JH, McCredie M, Niwa S et al. International renal-cell-cancer study. VI. the role of medical and family history. Int J Cancer 1996;11:723-6.
  83. Chow WH, Lindblad P, Gridley G, Nyren O, McLaughlin JK, Linet MS et al. Risk of urinary tract cancers following kidney or ureter stones. J Natl Cancer Inst 1997;89:1453-7.
  84. Adami HO, McLaughlin J, Ekbom A, Berne C, Silverman D, Hacker D et al. Cancer risk in patients with diabetes mellitus. Cancer Causes Control 1991;2:307-14.
  85. Lindblad P, Chow WH, Chan J, Bergstrom A, Wolk A, Gridley G et al. The role of diabetes mellitus in the aetiology of renal cell cancer. Diabetologia 1999;42(1):107-12.
  86. Brennan JF, Stilmant MM, Babayan RK, Siroky MB. Acquired renal cystic disease: implications for the urologist. Br J Urol 1991;67:342-8.
  87. Marple JT, MacDougall M, Chonko AM. Renal cancer complicating acquired cystic kidney disease. J Am Soc Nephrol 1994;4:1951-6.
  88. Ishikawa I. Uremic acquired renal cystic disease. Natural history and complications. Nephron 1991;58:257-67.
  89. Master U, Cruz C, Schmidt R, Dumler F, Babiarz J. Renal malignancy in peritoneal dialysis patients with acquired cystic kidney disease. Adv Perit Dial 1992;8:145-9.
  90. Matson MA, Cohen EP. Acquired cystic kidney disease: occurrence, prevalence, and renal cancers. Medicine (Baltimore) 1990;69:217-26.
  91. Levine E. Acquired cystic kidney disease. Radiol Clin North Am 1996;34:947-64.
  92. Bretan Jr PN. Acquired renal cystic disease: is there a need for screening for renal cell carcinoma in patients with renal failure? Semin Urol 1994;12:89-92.
  93. Concolino G, Lubrano C, Ombres M, Santonati A, Flammia GP, Di Silverio F. Acquired cystic kidney disease: the hormonal hypothesis. Urology 1993;41:170-5.
  94. Levine LA, Gburek BM. Acquired cystic disease and renal adenocarcinoma following renal transplantation. J Urol 1994;151:129-32.
  95. Doublet JD, Peraldi MN, Gattegno B, Thibault P, Sraer JD. Renal cell carcinoma of native kidneys: prospective study of 129 renal transplant patients. J Urol 1997;158:42-4.
  96. Kliem V, Kolditz M, Behrend M, Ehlerding G, Pichlmayr R, Koch KM et al. Risk of renal cell carcinoma after kidney transplantation. Clin Transplant 1997;11:255-8.
  97. Bernstein J, Evan AP, Gardner Jr KD. Epithelial hyperplasia in human polycystic kidney diseases. Its role in pathogenesis and risk of neoplasia. Am J Pathol 1987;129:92-101.
  98. Zeier M, Geberth S, Ritz E, Jaeger T, Waldherr R. Adult dominant polycystic kidney disease--clinical problems. Nephron 1988;49:177-83.
  99. Gabow PA, Bennett WM. Renal manifestations: complication management and long-term outcome of autosomal dominant polycystic kidney disease. Semin Nephrol 1991;11:643-52.
  100. Kissane JM. The morphology of renal cystic disease. Perspect Nephrol Hypertens 1976;4:31-63.
  101. Parkin DM, Pisani P, Lopez AD, Masuyer E. At least one in seven cases of cancer is caused by smoking. Global estimates for 1985. Int J Cancer 1994;59:494-504.
  102. Budillon A. Molecular genetics of cancer. Oncogenes and tumor suppressor genes. Cancer 1995;76(10):1869-73.
  103. Bookstein R, Allred DC. Recessive oncogenes. Cancer 1993;71(3 SUPPL):1179-86.
  104. Klein G. The approaching era of the tumor suppressor genes. Science 1987;238:1539-45.
  105. Knudson Jr AG. Hereditary cancer, oncogenes, and antioncogenes. Cancer Res 1985;45(4):1437-43.
  106. Visakorpi T, Hyytinen E, Koivisto P, Tanner M, Keinanen R, Palmberg C et al. In vivo amplification of the androgen receptor gene and progression of human prostate cancer. Nat Genet 1995;9(4):401-6.
  107. Alessandro R, Kohn EC. Molecular genetics of cancer. Tumor invasion and angiogenesis. Cancer 1995;76(10):1874-7.
  108. Bishop JM. The molecular genetics of cancer. Science 1987;235(4786):305-11.
  109. Ekstrand AJ, Sugawa N, James CD, Collins VP. Amplified and rearranged epidermal growth factor receptor genes in human glioblastomas reveal deletions of sequences encoding portions of the N- and/or C-terminal tails. Proc Natl Acad Sci U S A 1992;89(10):4309-13.
  110. Alitalo K, Schwab M. Oncogene amplification in tumor cells. Adv Cancer Res 1986;47:235-81.
  111. Hanawalt PC. Transcription-coupled repair and human disease. Science 1994;266(5193):1957-8.
  112. Modrich P. Mismatch repair, genetic stability, and cancer. Science 1994;266(5193):1959-60.
  113. Lynch HT, Ens JA, Lynch JF. The Lynch syndrome II and urological malignancies. J Urol 1990;143(1):24-8.
  114. Lynch HT, Smyrk T, Lynch J. An update of HNPCC (Lynch syndrome). Cancer Genet Cytogenet 1997;93(1):84-99.
  115. Latif F, Tory K, Gnarra J, Yao M, Duh FM, Orcutt ML et al. Identification of the von Hippel-Lindau disease tumor suppressor gene. Science 1993;260:1317-20.
  116. Bergerheim U, Nordenskjold M, Collins VP. Deletion mapping in human renal cell carcinoma. Cancer Res 1989;49(6):1390-6.
  117. van den Berg A, Buys CH. Involvement of multiple loci on chromosome 3 in renal cell cancer development. Genes Chromosom Cancer 1997;19:59-76.
  118. Cohen AJ, Li FP, Berg S, Marchetto DJ, Tsai S, Jacobs SC et al. Hereditary renal-cell carcinoma associated with a chromosomal translocation. N Engl J Med 1979;301:592-5.
  119. Ohta M, Inoue H, Cotticelli MG, Kastury K, Baffa R, Palazzo J et al. The FHIT gene, spanning the chromosome 3p14.2 fragile site and renal carcinoma-associated t(3;8) breakpoint, is abnormal in digestive tract cancers. Cell 1996;84(4):587-97.
  120. Shridhar V, Wang L, Rosati R, Paradee W, Shridhar R, Mullins C et al. Frequent breakpoints in the region surrounding FRA3B in sporadic renal cell carcinomas. Oncogene 1997;14(11):1269-77.
  121. Bugert P, Wilhelm M, Kovacs G. FHIT gene and the FRA3B region are not involved in the genetics of renal cell carcinomas. Genes Chromosom Cancer 1997;20(1):9-15.
  122. Bentz M, Bergerheim US, Li C, Joos S, Werner CA, Baudis M et al. Chromosome imbalances in papillary renal cell carcinoma and first cytogenetic data of familial cases analyzed by comparative genomic hybridization. Cytogenet Cell Genet 1996;75(1):17-21.
  123. Weterman MA, Wilbrink M, Geurts van Kessel A. Fusion of the transcription factor TFE3 gene to a novel gene, PRCC, in t(X;1)(p11;q21)-positive papillary renal cell carcinomas. Proc Natl Acad Sci U S A 1996;93(26):15294-8.
  124. Sidhar SK, Clark J, Gill S, Hamoudi R, Crew AJ, Gwilliam R et al. The t(X;1)(p11.2;q21.2) translocation in papillary renal cell carcinoma fuses a novel gene PRCC to the TFE3 transcription factor gene. Hum Mol Genet 1996;5(9):1333-8.
  125. Speicher MR, Schoell B, du Manoir S, Schr"ck E, Ried T, Cremer T et al. Specific loss of chromosomes 1, 2, 6, 10, 13, 17, and 21 in chromophobe renal cell carcinomas revealed by comparative genomic hybridization. Am J Pathol 1994;145:356-64.
  126. Polascik TJ, Cairns P, Epstein JI, Fuzesi L, Ro JY, Marshall FF et al. Distal nephron renal tumors: microsatellite allelotype. Cancer Res 1996;56(8):1892-5.
  127. Kobayashi T, Hirayama Y, Kobayashi E, Kubo Y, Hino O. A germline insertion in the tuberous sclerosis (Tsc2) gene gives rise to the Eker rat model of dominantly inherited cancer [published erratum appears in Nat Genet 1995 Feb;9(2):218]. Nat Genet 1995;9(1):70-4.
  128. Yeung RS, Xiao GH, Everitt JI, Jin F, Walker CL. Allelic loss at the tuberous sclerosis 2 locus in spontaneous tumors in the Eker rat. Mol Carcinog 1995;14(1):28-36.
  129. Matsuyama H, Pan Y, Mahdy EA, Malmstrom PU, Hedrum A, Uhlen M et al. p53 deletion as a genetic marker in urothelial tumor by fluorescence in situ hybridization. Cancer Res 1994;54(23):6057-60.
  130. Kuczyk MA, Serth J, Bokemeyer C, Jonassen J, Arndt H, Paeslack U et al. Detection of p53 gene alteration in renal-cell cancer by micropreparation techniques of tumor specimens. Int J Cancer 1995;64:399-406.
  131. Imai Y, Strohmeyer TG, Fleischhacker M, Slamon DJ, Koeffler HP. p53 mutations and MDM-2 amplification in renal cell cancers. Mod Pathol 1994;7(7):766-70.
  132. Moch H, Presti Jr JC, Sauter G, Buchholz N, Jordan P, Mihatsch MJ et al. Genetic aberrations detected by comparative genomic hybridization are associated with clinical outcome in renal cell carcinoma. Cancer Res 1996;56(1):27-30.
  133. Wu SQ, Hafez GR, Xing W, Newton M, Chen XR, Messing E. The correlation between the loss of chromosome 14q with histologic tumor grade, pathologic stage, and outcome of patients with nonpapillary renal cell carcinoma. Cancer 1996;77(6):1154-60.
  134. Bugert P, Von Knobloch R, Kovacs G. Duplication of two distinct regions on chromosome 5q in non-papillary renal-cell carcinomas. Int J Cancer 1998;76(3):337-40.
  135. Choyke PL, Glenn GM, Walther MM, Patronas NJ, Linehan WM, Zbar B. von Hippel-Lindau disease: genetic, clinical, and imaging features [published erratum appears in Radiology 1995 Aug;196(2):582]. Radiology 1995;194(3):629-42.
  136. Maher ER, Kaelin Jr WG. von Hippel-Lindau disease. Medicine (Baltimore) 1997;76(6):381-91.
  137. Stolle C, Glenn G, Zbar B, Humphrey JS, Choyke P, Walther M et al. Improved detection of germline mutations in the von Hippel-Lindau disease tumor suppressor gene. Hum Mutat 1998;12(6):417-23.
  138. Teh BT, Giraud S, Sari NF, Hii SI, Bergerat JP, Larsson C et al. Familial non-VHL non-papillary clear-cell renal cancer [letter]. Lancet 1997;349:848-9.
  139. Kovacs G, Brusa P. Clonal chromosome aberrations in normal kidney tissue from patients with renal cell carcinoma :letter:. Cancer Genet Cytogenet 1989;37:289-90.
  140. Zbar B, Glenn G, Lubensky I, Choyke P, Walther MM, Magnusson G et al. Hereditary papillary renal cell carcinoma: clinical studies in 10 families. J Urol 1995;153:907-12.
  141. Weirich G, Glenn G, Junker K, Merino M, Storkel S, Lubensky I et al. Familial renal oncocytoma: clinicopathological study of 5 families. J Urol 1998;160(2):335-40.
  142. Bjornsson J, Short MP, Kwiatkowski DJ, Henske EP. Tuberous sclerosis-associated renal cell carcinoma. Clinical, pathological, and genetic features. Am J Pathol 1996;149:1201-8.
  143. Chen F, Slife L, Kishida T, Mulvihill J, Tisherman SE, Zbar B. Genotype-phenotype correlation in von Hippel-Lindau disease: identification of a mutation associated with VHL type 2A. J Med Genet 1996;33(8):716-7.
  144. Li C, Weber G, Ekman P, Lagercrantz J, Norlen BJ, Akerstrom G et al. Germline mutations detected in the von Hippel-Lindau disease tumor suppressor gene by Southern blot and direct genomic DNA sequencing [In Process Citation]. Hum Mutat 1998;Suppl 1(6):S31-3.
  145. Gold PJ, Fefer A, Thompson JA. Paraneoplastic manifestations of renal cell carcinoma. Semin Urol Oncol 1996;14:216-22.
  146. Jacobi GH, Philipp T. Stauffer's syndrome--diagnostic help in hypernephroma. Clin Nephrol 1975;4:113-5.
  147. Walther MM, Johnson B, Culley D, Shah R, Weber J, Venzon D et al. Serum interleukin-6 levels in metastatic renal cell carcinoma before treatment with interleukin-2 correlates with paraneoplastic syndromes but not patient survival. J Urol 1998;159:718-22.
  148. Kiely JM. Hypernephroma--the internist's tumor. Med Clin North Am 1966;50:1067-83.
  149. Riches EN, Griffiths IH, Thackray AC. New growth of kidney and ureter. Br J Urol 1951;23:297-356.
  150. Fletcher MS, Packham DA, Pryor JP, Yates-Bell AJ. Hepatic dysfunction in renal carcinoma. Br J Urol 1981;53:533-6.
  151. Ritchie AW, deKernion JB. The natural history and clinical features of renal carcinoma. Semin Nephrol 1987;7:131-9.
  152. Panchev P. The most common symptoms of kidney carcinoma. Khirurgiia (Sofiia) 1997;50:34-6.
  153. deKernion JB. Renal tumours. In Campbells Urology 5th ed. Walsh PC, Gittes RF, Perlmutter AD, Stammy TA. Philadelphia: WB Saunders 1986, pp1294-342.
  154. Sufrin G, Chasan S, Golio A, Murphy GP. Paraneoplastic and serologic syndromes of renal adenocarcinoma. Semin Urol 1989;7:158-71.
  155. Chisholm GD, Roy RR. The systemic effects of malignant renal tumours. Br J Urol 1971;43:687-700.
  156. Tsukamoto T, Kumamoto Y, Miyao N, Masumori N, Takahashi A, Yanase M. Interleukin-6 in renal cell carcinoma. J Urol 1992;148:1778-81.
  157. Klein B. Cytokine, cytokine receptors, transduction signals, and oncogenes in human multiple myeloma. Semin Hematol 1995;32:4-19.
  158. Blay JY, Rossi JF, Wijdenes J, Menetrier-Caux C, Schemann S, Negrier S et al. Role of interleukin-6 in the paraneoplastic inflammatory syndrome associated with renal-cell carcinoma. Int J Cancer 1997;72:424-30.
  159. Blay JY, Favrot M, Rossi JF, Wijdenes J. Role of interleukin-6 in paraneoplastic thrombocytosis [letter]. Blood 1993;82:2261-2.
  160. Weissglas M, Schamhart D, Lowik C, Papapoulos S, Vos P, Kurth KH. Hypercalcemia and cosecretion of interleukin-6 and parathyroid hormone related peptide by a human renal cell carcinoma implanted into nude mice. J Urol 1995;153:854-7.
  161. Weissglas MG, Schamhart DH, Lowik CW, Papapoulos SE, Theuns HM, Kurth KH. The role of interleukin-6 in the induction of hypercalcemia in renal cell carcinoma transplanted into nude mice. Endocrinology 1997;138:1879-85.
  162. Stadler WM, Richards JM, Vogelzang NJ. Serum interleukin-6 levels in metastatic renal cell cancer: correlation with survival but not an independent prognostic indicator. J Natl Cancer Inst 1992; 84:1835-1836.
  163. Fang JW, Lau JY, Wu PC, Lai CL. Fulminant hepatic failure in nonmetastatic renal cell carcinoma. Dig Dis Sci 1992;37:474-7.
  164. Hanash KA. The nonmetastatic hepatic dysfunction syndrome associated with renal cell carcinoma (hypernephroma): Stauffer's syndrome. Prog Clin Biol Res 1982;100:301-16.
  165. Delpre G, Ilie B, Papo J, Streifler C, Gefel A. Hypernephroma with nonmetastatic liver dysfunction (Stauffer's syndrome) and hypercalcemia. Case report and review of the literature. Am J Gastroenterol 1979;72:239-47.
  166. Boxer RJ, Waisman J, Lieber MM, Mampaso FM, Skinner DG. Non-metastatic hepatic dysfunction associated with renal carcinoma. J Urol 1978;119:468-71.
  167. Dourakis SP, Sinani C, Deutsch M, Dimitriadou E, Hadziyannis SJ. Cholestatic jaundice as a paraneoplastic manifestation of renal cell carcinoma. Eur J Gastroenterol Hepatol 1997;9:311-4.
  168. Solon AA, Gilbert CS, Meyer C. Myopathy as a paraneoplastic manifestation of renal cell carcinoma. Am J Med 1994;97:491-2.
  169. Dalakas MC, Fujihara S, Askanas V, Engel WK, Glenner GG. Nature of amyloid deposits in hypernephroma. Immunocytochemical studies in 2 cases associated with amyloid polyneuropathy. Am J Pathol 1984;116:447-54.
  170. Holland JM. Natural history and staging of renal cell carcinoma. CA Cancer J Clin 1975;25:121-33.
  171. Hanna GB, Byrne D, Townell N. Right-sided varicocele as a presentation of right renal tumours. Br J Urol 1995;75:798-9.
  172. Parker DA, Hicks T. Varicocele and renal tumor on right side. Urology 1975;5:530-2.
  173. Laski ME, Vugrin D. Paraneoplastic syndromes in hypernephroma. Semin Nephrol 1987;7:123-30.
  174. Nseyo UO, Williams PD, Murphy GP. Clinical significance of erythropoietin levels in renal carcinoma. Urology 1986;28:301-6.
  175. Da Silva JL, Lacombe C, Bruneval P, Casadevall N, Leporrier M, Camilleri JP et al. Tumor cells are the site of erythropoietin synthesis in human renal cancers associated with polycythemia. Blood 1990;75:577-82.
  176. Ljungberg B, Rasmuson T, Grankvist K. Erythropoietin in renal cell carcinoma: evaluation of its usefulness as a tumor marker. Eur Urol 1992;21:160-3.
  177. von Knorring J, Selroos O, Scheinin TM. Haematologic findings in patients with renal carcinoma. Scand J Urol Nephrol 1981;15:279-83.
  178. Chasan SA, Pothel LR, Huben RP. Management and prognostic significance of hypercalcemia in renal cell carcinoma. Urology 1989;33:167-70.
  179. Muggia FM. Overview of cancer-related hypercalcemia: epidemiology and etiology. Semin Oncol 1990;17:3-9.
  180. Fahn HJ, Lee YH, Chen MT, Huang JK, Chen KK, Chang LS. The incidence and prognostic significance of humoral hypercalcemia in renal cell carcinoma. J Urol 1991;145:248-50.
  181. Gotoh A, Kitazawa S, Mizuno Y, Takenaka A, Arakawa S, Matsumoto O et al. Common expression of parathyroid hormone-related protein and no correlation of calcium level in renal cell carcinomas. Cancer 1993;71:2803-6.
  182. Franklin JR, Figlin R, Belldegrun A. Renal cell carcinoma: basic biology and clinical behavior. Semin Urol Oncol 1996;14:208-15.
  183. Böttiger LE. Prognosis in renal carcinoma. Cancer 1970;26(4):780-7.
  184. Iversen OH, Roger M, Solberg HE, Wetteland P. Rising erythrocyte sedimentation rate during several years before diagnosis can be a predictive factor in 70% of renal cell carcinoma patients. The benefit of knowing subject-based reference values. J Intern Med 1996;240:133-41.
  185. Lokich J, Harrison JH. Renal cell carcinoma: Natural history and chemotherapeutic experience. J Urol 1975;114:371-4.
  186. Amendola MA, Bree RL, Pollack HM, Francis IR, Glazer GM, Jafri SZ et al. Small renal cell carcinomas: resolving a diagnostic dilemma. Radiology 1988;166:637-41.
  187. Curry NS, Bissada NK. Radiologic evaluation of small and indeterminant renal masses. Urol Clin North Am 1997;24:493-505.
  188. Eschwege P, Saussine C, Steichen G, Delepaul B, Drelon L, Jacqmin D. Radical nephrectomy for renal cell carcinoma 30 mm. or less: long-term follow results. J Urol 1996;155:1196-9.
  189. Levine E, Huntrakoon M, Wetzel LH. Small renal neoplasms: clinical, pathologic, and imaging features. AJR Am J Roentgenol 1989;153:69-73.
  190. Smith SJ, Bosniak MA, Megibow AJ, Hulnick DH, Horii SC, Raghavendra BN. Renal cell carcinoma: earlier discovery and increased detection. Radiology 1989;170:699-703.
  191. de Riese W, Allhoff E, Kirchner H, Stief CG, Atzpodien J, Maschek H et al. Complete spontaneous regression in metastatic renal cell carcinoma - an update and review. World J Urol 1991;9:184-91.
  192. Papac RJ. Spontaneous regression of cancer. Cancer Treat Rev 1996;22:395-423.
  193. Lokich J. Spontaneous regression of metastatic renal cancer. Case report and literature review. Am J Clin Oncol 1997;20:416-8.
  194. Wagner JR, Merino MJ, Pass HI, Linehan WM, Walther MM. Pulmonary infarcts can mimic pulmonary metastases from renal cancer. J Urol 1997;158:1688-90.
  195. de Riese W, Goldenberg K, Allhoff E, Stief C, Schlick R, Liedke S et al. Metastatic renal cell carcinoma (RCC): spontaneous regression, long-term survival and late recurrence. Int Urol Nephrol 1991;23:13-25.
  196. Geraads A, Carpentier A, Plagne R. La regression spontanee de metastases pulmonaires de cancer renal est-elle possible? A propos d'un cas, avec revue de la litterature. Rev Pneumol Clin 1993;49:233-42.
  197. Rossi A, Gobbi PG, Foresti G, D'Andrea F, Rutigliano L, Bertoloni D et al. Remissione spontanea di metastasi viscerali da ipernefroma in seguito a nefrectomia. Descrizione di un caso e rassegna delle ipotesi patogenetiche. Recenti Prog Med 1991;82:591-7.
  198. Ludwig G, Jentzsch R, Nuri M. Spontanregression von Lungenmetastasen beim Hypernephrom. Fallbeschreibung und Literaturubersicht. Med Klin 1977;72:2118-21.
  199. Bos SD, Mensink HJ. Spontaneous caval tumor thrombus necrosis and regression of pulmonary lesions in renal cell cancer. Scand J Urol Nephrol 1996;30:489-92.
  200. Guthbjartsson T, Gislason T. Spontaneous regression of brain metastasis secondary to renal cell carcinoma. Scand J Urol Nephrol 1995;29:215-7.
  201. Challis GB, Stam HJ. The spontaneous regression of cancer. A review of cases from 1900 to 1987. Acta Oncol 1990;29:545-50.
  202. Edwards MJ, Anderson JA, Angel JR, Harty JI. Spontaneous regression of primary and metastatic renal cell carcinoma. J Urol 1996;155:1385.
  203. Stoll BA. Spontaneous regression of cancer: new insights. Biotherapy 1992;4:23-30.
  204. Buzaid AC, Todd MB. Therapeutic options in renal cell carcinoma. Semin Surg Oncol 1989;16:12-9.
  205. Marcus SG, Choyke PL, Reiter R, Jaffe GS, Alexander RB, Linehan WM et al. Regression of metastatic renal cell carcinoma after cytoreductive nephrectomy. J Urol 1993;150:463-6.
  206. Goey SH, Verweij J, Stoter G. Immunotherapy of metastatic renal cell cancer. (253 Refs). Ann Oncol 1996;7:887-900.
  207. Motzer RJ, Bander NH, Nanus DM. Renal-cell carcinoma. N Engl J Med 1996;335:865-75.
  208. Sokoloff MH, deKernion JB, Figlin RA, Belldegrun A. Current management of renal cell carcinoma. CA Cancer J Clin 1996;46:284-302.
  209. Hellsten S, Berge T, Wehlin L. Unrecognized renal cell carcinoma. Clinical and pathological aspects. Scand J Urol Nephrol 1981;15:273-8.
  210. Bosniak MA, Birnbaum BA, Krinsky GA, Waisman J. Small renal parenchymal neoplasms: further observations on growth. Radiology 1995;197:589-97.
  211. Frank W, Guinan P, Stuhldreher D, Saffrin R, Ray P, Rubenstein M. Renal cell carcinoma: the size variable. J Surg Oncol 1993;54:163-6.
  212. Guinan PD, Vogelzang NJ, Fremgen AM, Chmiel JS, Sylvester JL, Sener SF et al. Renal cell carcinoma: tumor size, stage and survival. Members of the cancer incidence and end results committee. J Urol 1995;153:901-3.
  213. Bosniak MA, Rofsky NM. Problems in the detection and characterization of small renal masses. Radiology 1996;198:638-41.
  214. Bosniak MA. Observation of small incidentally detected renal masses. Semin Urol Oncol 1995;13:267-72.
  215. Damhuis RA, Blom JH. The influence of age on treatment choice and survival in 735 patients with renal carcinoma. Br J Urol 1995;75:143-7.
  216. Bono AV, Lovisolo JA. Renal cell carcinoma--diagnosis and treatment: state of the art. Eur Urol 1997;31 Suppl 1:47-55.
  217. Zagoria RJ, Dyer RB, Wolfman NT, Hinn GC, Chen YM. Radiology in the diagnosis and staging of renal cell carcinoma. Crit Rev Diagn Imaging 1990;31:81-115.
  218. Zagoria RJ, Dyer RB. The small renal mass: detection, characterization, and management. Abdom Imaging 1998;23:256-65.
  219. Levine E. Renal cell carcinoma: radiological diagnosis and staging. Semin Roentgenol 1987;22:248-59.
  220. Bracken RB. Renal carcinoma: clinical aspects and therapy. Semin Roentgenol 1987;22:241-7.
  221. Ferrozzi F, Bova D, Campodonico F. Computed tomography of renal metastases. Semin Ultrasound CT MR 1997;18:115-21.
  222. Choyke PL, White EM, Zeman RK, Jaffe MH, Clark LR. Renal metastases: clinicopathologic and radiologic correlation. Radiology 1987;162:359-63.
  223. Davidson AJ, Hartman DS, Choyke PL, Wagner BJ. Radiologic assessment of renal masses: implications for patient care. Radiology 1997;202:297-305.
  224. Zagoria RJ, Bechtold RE. The role of imaging in staging renal adenocarcinoma. Semin Ultrasound CT MR 1997;18:91-9.
  225. Jamis-Dow CA, Choyke PL, Jennings SB, Linehan WM, Thakore KN, Walther MM. Small (< or = 3-cm) renal masses: detection with CT versus US and pathologic correlation. Radiology 1996;198:785-8.
  226. Bechtold RE, Zagoria RJ. Imaging approach to staging of renal cell carcinoma. Urol Clin North Am 1997;24:507-22.
  227. Zagoria RJ, Bechtold RE, Dyer RB. Staging of renal adenocarcinoma: role of various imaging procedures. AJR Am J Roentgenol 1995;164:363-70.
  228. Ramos IM, Taylor KJ, Kier R, Burns PN, Snower DP, Carter D. Tumor vascular signals in renal masses: detection with Doppler US. Radiology 1988;168:633-7.
  229. McClennan BL, Deyoe LA. The imaging evaluation of renal cell carcinoma: diagnosis and staging. Radiol Clin North Am 1994;32:55-69.
  230. Habboub HK, Abu-Yousef MM, Williams RD, See WA, Schweiger GD. Accuracy of color Doppler sonography in assessing venous thrombus extension in renal cell carcinoma. AJR Am J Roentgenol 1997;168:267-71.
  231. Kuijpers D, Kruyt RH, Oudkerk M. Renal masses: value of duplex doppler ultrasound in the differential diagnosis. J Urol 1994;151:326-8.
  232. Bos SD, Mensink HJ. Can duplex Doppler ultrasound replace computerized tomography in staging patients with renal cell carcinoma? Scand J Urol Nephrol 1998;32:87-91.
  233. Webb JA, Murray A, Bary PR, Hendry WF. The accuracy and limitations of ultrasound in the assessment of venous extension in renal carcinoma. Br J Urol 1987;60:14-7.
  234. London NJ, Messios N, Kinder RB, Smart JG, Osborn DE, Watkin EM et al. A prospective study of the value of conventional ct, dynamic ct, ultrasonography and arteriography for staging renal carcinoma. Br J Urol 1989;64:209-17.
  235. Fritzsche PJ, Millar C. Multimodality approach to staging renal cell carcinoma. Urol Radiol 1992;14:3-7.
  236. Reznek RH. Imaging in the staging of renal cell carcinoma. Eur Radiol 1996;6:120-8.
  237. Kallman DA, King BF, Hattery RR, Charboneau JW, Ehman RL, Guthman DA et al. Renal vein and inferior vena cava tumor thrombus in renal cell carcinoma: CT, US, MRI and venacavography. J Comput Assist Tomogr 1992;16:240-7.
  238. Schwerk WB, Schwerk WN, Rodeck G. Venous renal tumor extension: a prospective US evaluation. Radiology 1985;156:491-5.
  239. Didier D, Racle A, Etievent JP, Weill F. Tumor thrombus of the inferior vena cava secondary to malignant abdominal neoplasms: US and CT evaluation. Radiology 1987;162:83-9.
  240. Zagoria RJ, Wolfman NT, Karstaedt N, Hinn GC, Dyer RB, Chen YM. CT features of renal cell carcinoma with emphasis on relation to tumor size. Invest Radiol 1990;25:261-6.
  241. Johnson CD, Dunnick NR, Cohan RH, Illescas FF. Renal adenocarcinoma: CT staging of 100 tumors. AJR Am J Roentgenol 1987;148:59-63.
  242. Zeman RK, Cronan JJ, Rosenfield AT, Lynch JH, Jaffe MH, Clark LR. Renal cell carcinoma: dynamic thin-section CT assessment of vascular invasion and tumor vascularity. Radiology 1988;167:393-6.
  243. Barbaric ZL. Imaging work-up: is it renal carcinoma and is it operable? Semin Urol Oncol 1996;14:196-202.
  244. Amendola MA. Comparison of mr imaging and ct in the evaluation of renal masses. Crit Rev Diagn Imaging 1989;29:117-50.
  245. Studer UE, Scherz S, Scheidegger J, Kraft R, Sonntag R, Ackermann D et al. Enlargement of regional lymph nodes in renal cell carcinoma is often not due to metastases. J Urol 1990;144:243-5.
  246. Lim DJ, Carter MF. Computerized tomography in the preoperative staging for pulmonary metastases in patients with renal cell carcinoma. J Urol 1993;150:1112-4.
  247. Paranjpe DV, Bergin CJ. Spiral CT of the lungs: optimal technique and resolution compared with conventional CT. AJR Am J Roentgenol 1994;162:561-7.
  248. Smith PA, Marshall FF, Urban BA, Heath DG, Fishman EK. Three-dimensional CT stereoscopic visualization of renal masses: impact on diagnosis and patient treatment. AJR Am J Roentgenol 1997;169:1331-4.
  249. Smith PA, Marshall FF, Fishman EK. Spiral computed tomography evaluation of the kidneys: state of the art. Urology 1998;51:3-11.
  250. Kopka L, Fischer U, Zoeller G, Schmidt C, Ringert RH, Grabbe E. Dual-phase helical CT of the kidney: value of the corticomedullary and nephrographic phase for evaluation of renal lesions and preoperative staging of renal cell carcinoma. AJR Am J Roentgenol 1997;169:1573-8.
  251. Szolar DH, Kammerhuber F, Altziebler S, Tillich M, Breinl E, Fotter R. Multiphasic helical CT of the kidney: increased conspicuity for detection and characterization of small (< 3-cm) renal masses. Radiology 1997;202:211-7.
  252. Kauczor HU, Schwickert HC, Schweden F, Schild HH, Thelen M. Bolus-enhanced renal spiral CT: technique, diagnostic value and drawbacks. Eur J Radiol 1994;18:153-7.
  253. Welch TJ, LeRoy AJ. Helical and electron beam ct scanning in the evaluation of renal vein involvement in patients with renal cell carcinoma. J Comput Assist Tomogr 1997;21:467-71.
  254. Patel SK, Stack CM, Turner DA. Magnetic resonance imaging in staging of renal cell carcinoma. Radiographics 1987;7:703-28.
  255. Semelka RC, Shoenut JP, Kroeker MA, MacMahon RG, Greenberg HM. Renal lesions: controlled comparison between ct and 1.5-T mr imaging with nonenhanced and gadolinium-enhanced fat-suppressed spin-echo and breath-hold flash techniques. Radiology 1992;182:425-30.
  256. Rofsky NM, Bosniak MA. MR imaging in the evaluation of small (< or =3.0 cm) renal masses. Magn Reson Imaging Clin N Am 1997;5:67-81.
  257. Choyke PL. Detection and staging of renal cancer. Magn Reson Imaging Clin N Am 1997;5:29-47.
  258. Choyke PL, Walther MM, Wagner JR, Rayford W, Lyne JC, Linehan WM. Renal cancer: preoperative evaluation with dual-phase three-dimensional MR angiography. Radiology 1997;205:767-71.
  259. Kreft BP, Muller-Miny H, Sommer T, Steudel A, Vahlensieck M, Novak D et al. Diagnostic value of mr imaging in comparison to ct in the detection and differential diagnosis of renal masses: Roc analysis. Eur Radiol 1997;7:542-7.
  260. Fein AB, Lee JK, Balfe DM, Heiken JP, Ling D, Glazer HS et al. Diagnosis and staging of renal cell carcinoma: a comparison of mr imaging and ct. AJR Am J Roentgenol 1987;148:749-53.
  261. Fritzsche PJ. Current state of mri in renal mass diagnosis and staging of rcc. Urol Radiol 1989;11:210-4.
  262. Krestin GP. Magnetic resonance imaging of the kidneys: current status. Magn Reson Q 1994;10:2-21.
  263. Narumi Y, Hricak H, Presti Jr JC, Forstner R, Sica GT, Kuroda C et al. MR imaging evaluation of renal cell carcinoma. Abdom Imaging 1997;22:216-25.
  264. Eilenberg SS, Lee JK, Brown J, Mirowitz SA, Tartar VM. Renal masses: evaluation with gradient-echo Gd-DTPA-enhanced dynamic MR imaging. Radiology 1990;176:333-8.
  265. Hricak H, Demas BE, Williams RD, McNamara MT, Hedgcock MW, Amparo EG et al. Magnetic resonance imaging in the diagnosis and staging of renal and perirenal neoplasms. Radiology 1985;154:709-15.
  266. Kabala JE, Gillatt DA, Persad RA, Penry JB, Gingell JC, Chadwick D. Magnetic resonance imaging in the staging of renal cell carcinoma. Br J Radiol 1991;64:683-9.
  267. Hayakawa M, Hatano T, Tsuji A, Nakajima F, Ogawa Y. Patients with renal cysts associated with renal cell carcinoma and the clinical implications of cyst puncture: a study of 223 cases. Urology 1996;47:643-6.
  268. Campbell SC, Novick AC, Herts B, Fischler DF, Meyer J, Levin HS et al. Prospective evaluation of fine needle aspiration of small, solid renal masses: accuracy and morbidity. Urology 1997;50:25-9.
  269. Niceforo J, Coughlin BF. Diagnosis of renal cell carcinoma: value of fine-needle aspiration cytology in patients with metastases or contraindications to nephrectomy. AJR Am J Roentgenol 1993;161:1303-5.
  270. Kelley CM, Cohen MB, Raab SS. Utility of fine-needle aspiration biopsy in solid renal masses. Diagn Cytopathol 1996;14:14-9.
  271. Shenoy PD, Lakhkar BN, Ghosh MK, Patil UD. Cutaneous seeding of renal carcinoma by Chiba needle aspiration biopsy. Case report. Acta Radiol 1991;32:50-2.
  272. Renshaw AA, Granter SR, Cibas ES. Fine-needle aspiration of the adult kidney. Cancer 1997;81:71-88.
  273. Renshaw AA, Lee KR, Madge R, Granter SR. Accuracy of fine needle aspiration in distinguishing subtypes of renal cell carcinoma. Acta Cytol 1997;41:987-94.
  274. Beaty MW, Zhuang Z, Park WS, Emmert-Buck MR, Linehan WM, Lubensky IA. Fine-needle aspiration of metastatic clear cell carcinoma of the kidney: employment of microdissection and the polymerase chain reaction as a potential diagnostic tool. Cancer 1997;81:180-6.
  275. Lalli AF. Argument for renal cyst aspiration. Urology 1973;1:523-7.
  276. Lang EK. Renal cyst puncture studies. Urol Clin North Am 1987;14:91-102.
  277. McClennan BL, Stanley RJ, Melson GL, Levitt RG, Sagel SS. Ct of the renal cyst: is cyst aspiration necessary? AJR Am J Roentgenol 1979;133:671-5.
  278. Ooi GC, Sagar G, Lynch D, Arkell DG, Ryan PG. Cystic renal cell carcinoma: radiological features and clinico-pathological correlation. Clin Radiol 1996;51:791-6.
  279. Miller MA, Brown JJ. Renal cysts and cystic neoplasms. Magn Reson Imaging Clin N Am 1997;5:49-66.
  280. Siegel CL, McFarland EG, Brink JA, Fisher AJ, Humphrey P, Heiken JP. Ct of cystic renal masses: analysis of diagnostic performance and interobserver variation [in process citation]. AJR Am J Roentgenol 1997;169:813-8.
  281. Bosniak MA. The current radiological approach to renal cysts. Radiology 1986;158:1-10.
  282. Bosniak MA. The use of the bosniak classification system for renal cysts and cystic tumors. J Urol 1997;157:1852-3.
  283. Bosniak MA. Diagnosis and management of patients with complicated cystic lesions of the kidney. AJR Am J Roentgenol 1997;169:819-21.
  284. Bosniak MA. Problems in the radiologic diagnosis or renal parenchymal tumors. Urol Clin North Am 1993;20:217-30.
  285. Aronson S, Frazier HA, Baluch JD, Hartman DS, Christenson PJ. Cystic renal masses: usefulness of the Bosniak classification. Urol Radiol 1991;13:83-90.
  286. Wilson TE, Doelle EA, Cohan RH, Wojno K, Korobkin M. Cystic renal masses: a reevaluation of the usefulness of the bosniak classification system. Acad Radiol 1996;3:564-70.
  287. Curry NS. Atypical cystic renal masses. Abdom Imaging 1998;23:230-6.
  288. Horan JJ, Robertson CN, Choyke PL, Frank JA, Miller DL, Pass HI et al. The detection of renal carcinoma extension into the renal vein and inferior vena cava: a prospective comparison of venacavography and magnetic resonance imaging. J Urol 1989;142:943-8.
  289. Benson MA, Haaga JR, Resnick MI. Staging renal carcinoma. What is sufficient? Arch Surg 1989;124:71-3.
  290. Atlas I, Kwan D, Stone N. Value of serum alkaline phosphatase and radionuclide bone scans in patients with renal cell carcinoma. Urology 1991;38:220-2.
  291. Blacher E, Johnson DE, Haynie TP. Value of routine radionuclide bone scans in renal cell carcinoma. Urology 1985;26:432-4.
  292. Lindner A, Goldman DG, deKernion JB. Cost effective analysis of prenephrectomy radioisotope scans in renal cell carcinoma. Urology 1983;22:127-9.
  293. Rosen PR, Murphy KG. Bone scintigraphy in the initial staging of patients with renal-cell carcinoma: concise communication. J Nucl Med 1984;25:289-91.
  294. Sandock DS, Seftel AD, Resnick MI. A new protocol for the followup of renal cell carcinoma based on pathological stage. J Urol 1995;154:28-31.
  295. Fujimoto N, Sugita A, Terasawa Y, Kato M. Theoretical analysis about an optimal screening interval for renal cell carcinoma. Nippon Hinyokika Gakkai Zasshi 1994;85(12):1717-22.
  296. Hughson MD, Schmidt L, Zbar B, Daugherty S, Meloni AM, Silva FG et al. Renal cell carcinoma of end-stage renal disease: a histopathologic and molecular genetic study. J Am Soc Nephrol 1996;7:2461-8.
  297. Fuhrman SA, Lasky LC, Limas C. Prognostic significance of morphologic parameters in renal cell carcinoma. Am J Surg Pathol 1982;6(7):655-63.
  298. Thoenes W, Störkel S, Rumpelt HJ. Histopathology and classification of renal cell tumors (adenomas, oncocytomas and carcinomas). The basic cytological and histopathological elements and their use for diagnostics. Pathol Res Pract 1986;181:125-43.
  299. Kovacs G. Application of molecular cytogenetic techniques to the evaluation of renal parenchymal tumors. J Cancer Res Clin Oncol 1990;116:318-23.
  300. Kovacs G, Akhtar M, Beckwith BJ, Bugert P, Cooper CS, Delahunt B et al. The Heidelberg classification of renal cell tumours [editorial]. J Pathol 1997;183(2):131-3.
  301. Storkel S, Eble JN, Adlakha K, Amin M, Blute ML, Bostwick DG et al. Classification of renal cell carcinoma: Workgroup No. 1. Union Internationale Contre le Cancer (UICC) and the American Joint Committee on Cancer (AJCC). Cancer 1997;80:987-9.
  302. Steiner G, Cairns P, Polascik TJ, Marshall FF, Epstein JI, Sidransky D et al. High-density mapping of chromosomal arm 1q in renal collecting duct carcinoma: region of minimal deletion at 1q32.1-32.2. Cancer Res 1996;56(21):5044-6.
  303. Herbers J, Schullerus D, Chudek J, Bugert P, Kanamaru H, Zeisler J et al. Lack of genetic changes at specific genomic sites separates renal oncocytomas from renal cell carcinomas. J Pathol 1998;184(1):58-62.
  304. Robson CJ, Churchill BM, Anderson W. The results of radical nephrectomy for renal cell carcinoma. J Urol 1969;101(3):297-301.
  305. Sobin LH, Wittekind C. TNM classification of malignant tumors. International Union Against Cancer (UICC). 5th ed. New York: Wiley-Liss; 1997, pp 180-2.
  306. Johnsen JA, Hellsten S. Lymphatogenous spread of renal cell carcinoma: an autopsy study. J Urol 1997;157:450-3.
  307. Thrasher JB, Paulson DF. Prognostic factors in renal cancer. Urol Clin North Am 1993;20:247-62.
  308. Ljungberg B, Stenling R, Osterdahl B, Farrelly E, Aberg T, Roos G. Vein invasion in renal cell carcinoma: impact on metastatic behavior and survival. J Urol 1995;154(5):1681-4.
  309. Hatcher PA, Anderson EE, Paulson DF, Carson CC, Robertson JE. Surgical management and prognosis of renal cell carcinoma invading the vena cava. J Urol 1991;145(1):20-3.
  310. van Poppel HP, Bamelis F, Baert LV. Non-metastatic renal cell carcinoam. Curr Opin Urol 1996;6:241-4.
  311. Nicol D, Hii SI, Walsh M, Teh B, Thompson L, Kennett C et al. Vascular endothelial growth factor expression is increased in renal cell carcinoma. J Urol 1997;157:1482-6.
  312. Larsson P, Roos G, Stenling R, Ljungberg B. Tumor-cell proliferation and prognosis in renal-cell carcinoma. Int J Cancer 1993;55(4):566-70.
  313. Larsson P, Roos G, Stenling R, Wilson GD, Ljungberg B. Cell proliferation in renal cell carcinoma--a comparative study of cell kinetic methods. Urol Res 1996;24(5):291-5.
  314. Gelb AB. Renal cell carcinoma: current prognostic factors. Union Internationale Contre le Cancer (UICC) and the American Joint Committee on Cancer (AJCC). Cancer 1997;80:981-6.
  315. Rasmuson T, Grankvist K, Ljungberg B. Soluble ectodomain of c-erbB-2 oncoprotein in relation to tumour stage and grade in human renal cell carcinoma. Br J Cancer 1997;75(11):1674-7.
  316. Rasmuson T, Grankvist K, Ljungberg B. Serum beta 2-microglobulin and prognosis of patients with renal cell carcinoma. Acta Oncol 1996;35(4):479-82.
  317. Angervall L, Carlstrom E, Wahlqvist L, Ahren C. Effects of clinical and morphological variables on spread of renal carcinoma in an operative series. Scand J Urol Nephrol 1969;3(2):134-40.
  318. Licht MR, Novick AC. Nephron sparing surgery for renal cell carcinoma. J Urol 1993;149(1):1-7.
  319. Bosniak MA, Krinsky GA, Waisman J. Management of small incidental renal parenchymal tumors by watchful waiting in selected patients based on observations of tumor growth rates. J Urol 1996;155:584A.
  320. Butler BP, Novick AC, Miller DP, Campbell SA, Licht MR. Management of small unilateral renal cell carcinomas: radical versus nephron-sparing surgery. Urology 1995;45:34-40.
  321. Streem SB, Novick AC, Hodge E, Duriak K, Nally J. Preoperative hospitalization to hydrate living kidney donors can be omitted without sacrificing graft function. J Urol 1993;150(6):1779-81.
  322. Hansson R, Johansson S, Jonsson O, Pettersson S, Schersten T, Waldenstrom J. Kidney protection by pretreatment with free radical scavengers and allopurinol: renal function at recirculation after warm ischaemia in rabbits. Clin Sci 1986;71(3):245-51.
  323. Gelin LE, Claes G, Gustafsson A, Storm B. Total bloodlessness for extracorporeal organ repair. Rev Surg 1971;28(5):305-16.
  324. Marberger M, Pugh RC, Auvert J, Bertermann H, Costantini A, Gammelgaard PA et al. Conservation surgery of renal carcinoma: the EIRSS experience. Br J Urol 1981;53(6):528-32.
  325. Flatmark A, Albrechtsen D, Sodal G, Bondevik H, Jakobsen Jr A, Brekke IB. Renal autotransplantation. World J Surg 1989;13(2):206-9.
  326. Wickham JE. Conservative renal surgery for adenocarcinoma. The place of bench surgery. Br J Urol 1975;47(1):25-36.
  327. Kletscher BA, Lauvetz RW, Segura JW. Nephron-sparing laparoscopic surgery: techniques to control the renal pedicle and manage parenchymal bleeding. J Endourol 1995;9(1):23-30.
  328. Freeman BA, Crapo JD. Biology of disease: free radicals and tissue injury. Lab Invest 1982;47(5):412-26.
  329. Rosenthal CL, Kraft R, Zingg EJ. Organ-preserving surgery in renal cell carcinoma: tumor enucleation versus partial kidney resection. Eur Urol 1984;10(4):222-8.
  330. Novick AC. Partial nephrectomy for renal cell carcinoma. Urol Clin North Am 1987;14(2):419-33.
  331. Pettersson S, Aldenborg F, Jonsson O, Peeker R. Nephronsparing surgery in renal cell carcinoma; long term results. To be published.
  332. Blackley SK, Ladaga L, Woolfitt RA, Schellhammer PF. Ex situ study of the effectiveness of enucleation in patients with renal cell carcinoma. J Urol 1988;140(1):6-10.
  333. Morgan WR, Zincke H. Progression and survival after renal-conserving surgery for renal cell carcinoma: experience in 104 patients and extended followup. J Urol 1990;144(4):852-7.
  334. Stephens R, Graham Jr SD. Enucleation of tumor versus partial nephrectomy as conservative treatment of renal cell carcinoma. Cancer 1990;65(12):2663-7.
  335. Steinbach F, Stockle M, Hohenfellner R. Current controversies in nephron-sparing surgery for renal-cell carcinoma. World J Urol 1995;13:163-5.
  336. Topley M, Novick AC, Montie JE. Long-term results following partial nephrectomy for localized renal adenocarcinoma. J Urol 1984;131(6):1050-2.
  337. Moll V, Becht E, Ziegler M. Kidney preserving surgery in renal cell tumors: indications, techniques and results in 152 patients. J Urol 1993;150(2 PT 1):319-23.
  338. Mukamel E, Konichezky M, Engelstein D, Servadio C. Incidental small renal tumors accompanying clinically overt renal cell carcinoma. J Urol 1988;140(1):22-4.
  339. Cheng WS, Farrow GM, Zincke H. The incidence of multicentricity in renal cell carcinoma. J Urol 1991;146(5):1221-3.
  340. Moertel CG, Dockerty MB, Baggenstoss AH. Cancer 1961;14.
  341. Weiland D, Sutherland DER, Chavers B, Simmons RL, Ascher NL, Najarian JS. Information on 628 living-related kidney donors at a single institution, with long-term follow-up in 472 cases. Transplant Proc 1984;XVI:5-7.
  342. Katoh N, Ono Y, Yamada S, Kinukawa T, Hattori R, Ohshima S. Laparoscopic radical nephrectomy for renal cell carcinoma: early experience. J Endourol 1994;8(5):357-9.
  343. McDougall EM, Clayman RV. Laparoscopic nephrectomy and nephroureterectomy in the octogenarian with a renal tumor. J Laparoendosc Surg 1994;4(3):233-6.
  344. Ono Y, Katoh N, Kinukawa T, Matsuura O, Ohshima S. Laparoscopic radical nephrectomy: the Nagoya experience. J Urol 1997;158(3 PT 1):719-23.
  345. Giberti C, Oneto F, Martorana G, Rovida S, Carmignani G. Radical nephrectomy for renal cell carcinoma: long-term results and prognostic factors on a series of 328 cases. Eur Urol 1997;31:40-8.
  346. Leibovitch I, Raviv G, Mor Y, Nativ O, Goldwasser B. Reconsidering the necessity of ipsilateral adrenalectomy during radical nephrectomy for renal cell carcinoma. Urology 1995;46:316-20.
  347. Shalev M, Cipolla B, Guille F, Staerman F, Lobel B. Is ipsilateral adrenalectomy a necessary component of radical nephrectomy? J Urol 1995;153:1415-7.
  348. O'Brien WM, Lynch JH. Adrenal metastases by renal cell carcinoma. Incidence at nephrectomy. Urology 1987;29:605-7.
  349. Kessler OJ, Mukamel E, Weinstein R, Gayer E, Konichezky M, Servadio C. Metachronous renal cell carcinoma metastasis to the contralateral adrenal gland. Urology 1998;51:539-43.
  350. Pagano F, Dal Bianco M, Artibani W, Pappagallo G, Prayer Galetti T. Renal cell carcinoma with extension into the inferior vena cava: problems in diagnosis, staging and treatment. Eur Urol 1992;22(3):200-3.
  351. Sanchez de la Muela P, Zudaire JJ, Robles JE, Rosell D, Aguera L, De Castro F et al. Renal cell carcinoma: vena caval invasion and prognostic factors. Eur Urol 1991;19(4):284-90.
  352. Cherrie RJ, Goldman DG, Lindner A, deKernion JB. Prognostic implications of vena caval extension of renal cell carcinoma. J Urol 1982;128:910-2.
  353. O'Donohoe MK, Flanagan F, Fitzpatrick JM, Smith JM. Surgical approach to inferior vena caval extension of renal carcinoma. Br J Urol 1987;60(6):492-6.
  354. Van Poppel H, Vandendriessche H, Boel K, Mertens V, Goethuys H, Haustermans K et al. Microscopic vascular invasion is the most relevant prognosticator after radical nephrectomy for clinically nonmetastatic renal cell carcinoma. J Urol 1997;158:45-9.
  355. Isaka S, Okano T, Shimazaki J, Masuda M, Miyazaki M. Surgical approach to tumor thrombus of renal cell carcinoma at the level between hepatic vein and diaphragm. Int J Urol 1997;4(1):13-6.
  356. Welz A, Schmeller N, Schmitz C, Reichart B, Hofstetter A. Resection of hypernephromas with vena caval or right atrial tumor extension using extracorporeal circulation and deep hypothermic circulatory arrest: a multidisciplinary approach. Eur J Cardiothorac Surg 1997;12:127-32.
  357. Davits RJ, Blom JH, Schroder FH. Surgical management of renal carcinoma with extensive involvement of the vena cava and right atrium. Br J Urol 1992;70(6):591-3.
  358. Cummings KB. Surgical management of renal cell carcinoma with extension into the vena cava. In Genitourinary Cancer Surgery. Crawford ED, Borden TA. Philadelphia: Lea & Febiger 1982, pp70-.
  359. Gittes RF. Locally extensive renal cell carcinoma--current surgical management of invasion of vena cava, liver, or bowel. Prog Clin Biol Res 1982;100:497-507.
  360. deKernion JB, Ramming KP, Smith RB. The natural history of metastatic renal cell carcinoma: a computer analysis. J Urol 1978;120:148-52.
  361. Montie JE, Stewart BH, Straffon RA, Banowsky LH, Hewitt CB, Montague DK. The role of adjunctive nephrectomy in patients with metastatic renal cell carcinoma. J Urol 1977;117(3):272-5.
  362. Tolia BM, Whitmore Jr WF. Solitary metastasis from renal cell carcinoma. J Urol 1975;114(6):836-8.
  363. O'dea MJ, Zincke H, Utz DC, Bernatz PE. The treatment of renal cell carcinoma with solitary metastasis. J Urol 1978;120(5):540-2.
  364. Cerfolio RJ, Allen MS, Deschamps C, Daly RC, Wallrichs SL, Trastek VF et al. Pulmonary resection of metastatic renal cell carcinoma. Ann Thorac Surg 1994;57:339-44.
  365. Fourquier P, Regnard JF, Rea S, Levi JF, Levasseur P. Lung metastases of renal cell carcinoma: results of surgical resection. Eur J Cardiothorac Surg 1997;11:17-21.
  366. Pomer S, Klopp M, Steiner HH, Brkovic D, Staehler G, Cabillin-Engenhart R. Hirnmetastasierung beim nierenzellkarzinom. Behandlungsergebnisse und prognose. Urologe A 1997;36:117-25.
  367. Esrig D, Ahlering TE, Lieskovsky G, Skinner DG. Experience with fossa recurrence of renal cell carcinoma. J Urol 1992;147(6):1491-4.
  368. Tanguay S, Pisters LL, Lawrence DD, Dinney CP. Therapy of locally recurrent renal cell carcinoma after nephrectomy. J Urol 1996;155:26-9.
  369. Saitoh H, Hayakawa K, Nishimura K, Kubo S, Hida S. Long-term results of ethanol embolization of renal cell carcinoma. Radiat Med 1997;15(2):99-102.
  370. Sun S, Lang EV. Bone metastases from renal cell carcinoma: preoperative embolization. J Vasc Interv Radiol 1998;9(2):263-9.
  371. Wagstaff J, Baars JW, Wolbink GJ, Hoekman K, Eerenberg-Belmer AJ, Hack CE. Renal cell carcinoma and interleukin-2: a review. Eur J Cancer 1995;31A(3):401-8.
  372. Savage PD. Renal cell carcinoma. Curr Opin Oncol 1995;7(3):275-80.
  373. Bukowski RM, Novick AC. Clinical practice guidelines: renal cell carcinoma. Cleve Clin J Med 1997;64 Suppl 1:SI1-44, SI45-7.
  374. Tucker SJ, Belldegrun A, Figlin RA. In Carcinoma of the Kidney and Testis, and rare urologic malignancies. Petrovich Z, Baert L, Springer BLW. Berlin;New York: Springer 1999
  375. Figlin RA, Abi-Aad AS, Belldegrun A, deKernion JB. The role of interferon and interleukin-2 in the immunotherapeutic approach to renal cell carcinoma. Semin Oncol 1991;18(5 Suppl.7):102-7.
  376. Horoszewicz JS, Murphy GP. An assessment of the current use of human interferons in therapy of urological cancers. J Urol 1989;142(5):1173-80.
  377. Choudhury M, Efros M, Mittelman A. Interferons and interleukins in metastatic renal cell carcinoma. Urology 1993;41(Suppl.1):67-72.
  378. Wirth MP. Immunotherapy for metastatic renal cell carcinoma. Urol Clin North Am 1993;20:283-95.
  379. Ritchie A. Interferon-alpha and survival in metastatic renal carcinoma: early results of a randomised controlled trial. Medical Research Council Renal Cancer Collaborators. Lancet 1999;353(9146):14-7.
  380. Pyrhönen S, Salminen E, Lehtonen T, Nurmi M, Tammela T, Juusela H et al. Proc Am Soc Clin Oncol 1996;15.
  381. Fisher RI. Interleukin-2 - advances in clinical research and treatment. Semin Oncol 1993;20(Suppl.9):1-2.
  382. Hjelm AL, Ragnhammar P, Fagerberg J, Magnusson I, Frodin JE, Svanstrom R et al. Subcutaneous interleukin-2 and alpha-interferon in advanced colorectal carcinoma. A phase II study. Cancer Biother 1995;10(1):5-12.
  383. Cameron RB, McIntosh JK, Rosenberg SA. Synergistic antitumor effects of combination immunotherapy with recombinant interleukin-2 and a recombinant hybrid alpha-interferon in the treatment of established murine hepatic metastases. Cancer Res 1988;48(20):5810-7.
  384. Lee DS, White DE, Hurst R, Rosenberg SA, Yang JC. Patterns of relapse and response to retreatment in patients with metastatic melanoma or renal cell carcinoma who responded to interleukin-2-based immunotherapy. Cancer J Sci Am 1998;4:86-93.
  385. Negrier S, Escudier B, Lasset C, Douillard JY, Savary J, Chevreau C et al. Recombinant human interleukin-2, recombinant human interferon alfa-2a, or both in metastatic renal-cell carcinoma. Groupe Francais d'Immunotherapie. N Engl J Med 1998;338:1272-8.
  386. Yang JC, Topalian SL, Parkinson D, Schwartzentruber DJ, Weber JS, Ettinghausen SE et al. Randomized comparison of high-dose and low-dose intravenous interleukin-2 for the therapy of metastatic renal cell carcinoma: an interim report. J Clin Oncol 1994;12(8):1572-6.
  387. Rosenberg SA, Lotze MT, Yang JC, Topalian SL, Chang AE, Schwartzentruber DJ et al. Prospective randomized trial of high-dose interleukin-2 alone or in conjunction with lymphokine-activated killer cells for the treatment of patients with advanced cancer [published erratum appears in J Natl Cancer Inst 1993 Jul 7;85(13):1091]. J Natl Cancer Inst 1993;85(8):622-32.
  388. Rosenberg SA, Spiess P, Lafreniere R. A new approach to the adoptive immunotherapy of cancer with tumor-infiltrating lymphocytes. Science 1986;233(4770):1318-21.
  389. Yannelli JR, Hyatt C, McConnell S, Hines K, Jacknin L, Parker L et al. Growth of tumor-infiltrating lymphocytes from human solid cancers: summary of a 5-year experience. Int J Cancer 1996;65(4):413-21.
  390. Ljungberg B, Henriksson R. Immunotherapy of metastatic renal cell carcinoma. Curr Opin Urol 1997;7:252-8.
  391. Henriksson R, Nilsson S, Colleen S, Wersall P, Helsing M, Zimmerman R et al. Survival in renal cell carcinoma-a randomized evaluation of tamoxifen vs interleukin 2, alpha-interferon (leucocyte) and tamoxifen. Br J Cancer 1998;77:1311-7.
  392. Lopez Hanninen E, Kirchner H, Atzpodien J. Interleukin-2 based home therapy of metastatic renal cell carcinoma: risks and benefits in 215 consecutive single institution patients. J Urol 1996;155:19-25.
  393. Elias L, Blumenstein BA, Kish J, Flanigan RC, Wade JL, Lowe BA et al. A phase II trial of interferon-alpha and 5-fluorouracil in patients with advanced renal cell carcinoma. A Southwest Oncology Group study. Cancer 1996;78(5):1085-8.
  394. Whitehead RP, Blumenstein B, Flanigan RC, Weiss GR, Culkin DJ, Bearman SI et al. Proc Am Soc Clin Oncol 1996;15.
  395. Stouthard JM, Goey H, de Vries EG, de Mulder PH, Groenewegen A, Pronk L et al. Recombinant human interleukin 6 in metastatic renal cell cancer: a phase II trial. Br J Cancer 1996;73(6):789-93.
  396. Berg WJ, Bukowski R, Thompson JA, Nemunaitis J, Murphy B, Ellerhorst J et al. Proc Am Soc Clin Oncol 1998;.
  397. Campos D, Balbiani L, Coppola F, Estevez R, Zori Comba A, Arrieta D et al. Proc Am Soc Clin Oncol 1996;15.
  398. Motzer JR, Vogelzang NJ. In Principles and Practice of Genitourinary Oncology. Raghavan D, Sher HI, Leibel S, Lange P. New York: Lippincott-Raven 1996
  399. Hrushesky WJ, von Roemeling R, Lanning RM, Rabatin JT. Circadian-shaped infusions of floxuridine for progressive metastatic renal cell carcinoma. J Clin Oncol 1990;8(9):1504-13.
  400. Damascelli B, Marchiano A, Spreafico C, Lutman R, Salvetti M, Bonalumi MG et al. Circadian continuous chemotherapy of renal cell carcinoma with an implantable, programmable infusion pump. Cancer 1990;66(2):237-41.
  401. Merrouche Y, Negrier S, Lanier F. Phase II study of continuous circadian infusion FUDR in metastatic renal cell cancer (RCC) (Abstract). Eur J Cancer Clin Oncol 1991;27:S102.
  402. Dexeus FH, Logothetis CJ, Sella A, Amato R, Kilbourn R, Ogden S et al. Circadian infusion of floxuridine in patients with metastatic renal cell carcinoma. J Urol 1991;146(3):709-13.
  403. Budd GT, Murthy S, Klein E. Time-modified infusion of floxuridine in metastatic renal cell carcinoma (mRCC). (Abstract). Proc Am Assoc Cancer Res 1992;33:220.
  404. Conroy T, Geoffrois L, Guillemin F, Luporsi E, Krakowski I, Spaeth D et al. Simplified chronomodulated continuous infusion of floxuridine in patients with metastatic renal cell carcinoma. Cancer 1993;72(7):2190-7.
  405. Porter RL, Bakker PJM, Kurth KH. Circadian modulated continuous infusion of FUDR in patients with disseminated renal cell cancer (RCC). Eur J Cancer 1993;29:116.
  406. Raminski D, Creaven PJ, Rustum YM. Phase I clinical trial of flouridine (FUdr) with leucovorin (LV) in patients (PTS) with advanced genitourinary cancer (AGC) (Abstract). Proc Am Soc Clin Oncol 1992;11:206.
  407. Schulof R, Lokich J, Wampler G, Schulz J, Ahgren J. Phase II trial of protracted infusional 5-FU (PIF) for metastatic renal cell carcinoma. (Abstract). Proc Am Soc Clin Oncol 1991;10:170.
  408. Ahlgren JD, Lokich J, Auerbach M. Protracted infusional 5-FU (PIF): a well tolerated regimen in metastatic renal carcinoma (MRC) a Mid-Atlantic Oncology Program (MOAP) study. (Abstract). Proc Am Soc Clin Oncol 1993;12:244.
  409. Kish JA, Wolf M, Crawford ED, Leimert JT, Bueschen A, Neefe JR et al. Evaluation of low dose continuous infusion 5-fluorouracil in patients with advanced and recurrent renal cell carcinoma. A Southwest Oncology Group Study. Cancer 1994;74(3):916-9.
  410. Hrushesky WJ, Murphy GP. Current status of the therapy of advanced renal carcinoma. J Surg Oncol 1977;9(3):277-88.
  411. Elson PJ, Kvols LK, Vogl SE, Glover DJ, Hahn RG, Trump DL et al. Phase II trials of 5-day vinblastine infusion (NSC 49842), L-alanosine (NSC 153353), acivicin (NSC 163501), and aminothiadiazole (NSC 4728) in patients with recurrent or metastatic renal cell carcinoma. Invest New Drugs 1988;6(2):97-103.
  412. Hahn DM, Schimpff SC, Ruckdeschel JC, Wiernik PH. Single-agent therapy for renal cell carcinoma: CCNU, vinblastine, thioTEPA, or bleomycin. Cancer Treat Rep 1977;61(8):1585-7.
  413. Kuebler JP, Hogan TF, Trump DL, Bryan GT. Phase II study of continuous 5-day vinblastine infusion in renal adenocarcinoma. Cancer Treat Rep 1984;68(6):925-6.
  414. Zeffren J, Yagoda A, Kelsen D, Winn R. Phase I-II trial of a 5-day continuous infusion of vinblastine sulfate. Anticancer Res 1984;4(6):411-3.
  415. Tannock IF, Evans WK. Failure of 5-day vinblastine infusion in the treatment of patients with renal cell carcinoma. Cancer Treat Rep 1985;69(2):227-8.
  416. Crivellari D, Tumolo S, Frustaci S, Galligioni E, Figoli F, Lo Re G et al. Phase II study of five-day continuous infusion of vinblastine in patients with metastatic renal-cell carcinoma. Am J Clin Oncol 1987;10(3):231-3.
  417. Fossa SD, Droz JP, Pavone-Macaluso MM, Debruyne FJ, Vermeylen K, Sylvester R. Vinblastine in metastatic renal cell carcinoma: EOTC phase II trial 30882: the EORTC Genitourinary Group. Eur J Cancer 1992;28A:878.
  418. Dana BW, Albrerts DS. Combination chemoimmunotherapy for advanced renal carcinoma with Adriamycin, bleomycin, vincristine, cyclophosphamide, plus BCG. Cancer Clin Trial 1981;4:205.
  419. Droz JP, Theodore C, Ghosn M, Lupera H, Piot G, De Forges A et al. Twelve-year experience with chemotherapy in adult metastatic renal cell carcinoma at the Institut Gustave-Roussy. Semin Surg Oncol 1988;4(2):97-9.
  420. Elson PJ, Earhart RH, Kvols LK, Spiegel R, Keller AM, Kies MS et al. Phase II studies of PCNU and bisantrene in advanced renal cell carcinoma. Cancer Treat Rep 1987;71(3):331-2.
  421. Baumgartner G, Heinz R, Arbes H, Lenzhofer R, Pridun N, Schuller J. Methotrexate-citrovorum factor used alone and in combination chemotherapy for advanced hypernephromas. Cancer Treat Rep 1980;64(1):41-6.
  422. Jekunen A, Stengard J, Pyrhonen S. Phase II study of vinblastine and doxorubicin in advanced renal cell carcinoma [letter]. Eur J Cancer 1994;30A(2):245.
  423. Sommer HH, Fossa SD, Lien HH. Combination chemotherapy of advanced renal cell cancer with CCNU and vinblastine. Cancer Chemother Pharmacol 1985;14(3):277-8.
  424. Hahn RG, Begg CB, Davis T. Phase II study of vinblastine-CCNU, triazinate, and dactinomycin in advanced renal cell cancer. Cancer Treat Rep 1981;65(7-8):711-3.
  425. Merrin C, Mittelman A, Fanous N, Walsman Z, Murphy GP. Chemotherapy of advanced renal cell carcinoma with vinblastine and CCNU. J Urol 1975;113(1):21-3.
  426. Hahn RG, Temkin NR, Savlov ED, Perlia C, Wampler GL, Horton J et al. Phase II study of vinblastine, methyl-CCNU, and medroxyprogesterone in advanced renal cell cancer. Cancer Treat Rep 1978;62(7):1093-5.
  427. Fojo AT, Shen DW, Mickley LA, Pastan I, Gottesman MM. Intrinsic drug resistance in human kidney cancer is associated with expression of a human multidrug-resistance gene. J Clin Oncol 1987;5(12):1922-7.
  428. Matthews VS, Kirkman H, Bacon RL. Kidney damage in the Golden hamster following chronic administration of diethylstilbestrol and sesame oil. Proc Soc Exp Biol Med 1947;66:195-6.
  429. Bloom HJ. Medroxyprogesterone acetate (Provera) in the treatment of metastatic renal cancer. Br J Cancer 1971;25(2):250-65.
  430. Werf-Messing B van d, Gilse HA v. Hormonal treatment of metastases of renal carcinoma. Br J Cancer 1971;25(3):423-7.
  431. Jenkin RD. Androgens in metastatic renal adenocarcinoma. Br Med J 1967;1(536):361.
  432. Pearson J, Friedman MA, Hoffman Jr PG. Hormone receptors in renal cell carcinoma. Their utility as predictors of response to endocrine therapy. Cancer Chemother Pharmacol 1981;6(2):151-4.
  433. Gershanovich MM, Moiseyenko VM, Vorobjev AV, Kapyla H, Ellmen J, Anttila M. High-dose toremifene in advanced renal-cell carcinoma. Cancer Chemother Pharmacol 1997;39(6):547-51.
  434. Paine CH, Wright FW, Ellis F. The use of progestogen in the treatment of metastatic carcinoma of the kidney and uterine body. Br J Cancer 1970;24(2):277-82.
  435. Hagan K, Trapp JD, Rhamy RK, Reynolds VH. Treatment of metastatic renal cell carcinoma. South Med J 1974;67(10):1175-8.
  436. Wada T, Houjou T, Kubo R, Yasutomi M, Kurita T. A combined chemo-endocrine treatment with tegafur, adriamycin, methotrexate and tamoxifen for advanced renal cell carcinoma. Anticancer Res 1993;13(6B):2465-7.
  437. Katakkar SB, Franks CR. Chemo-hormonal therapy for metastatic renal cell carcinoma with adriamycin, hydroxyurea, vinblastine, and medroxyprogesterone acetate. Cancer Treat Rep 1978;62(9):1379-80.
  438. Vosika GJ, Ryan MJ, Fortuny IA, Meyer C, Kiang DT, Theologides A et al. CCNU, vinblastine, and delalutin therapy in renal cell carcinoma. Med Pediatr Oncol 1978;5(1):89-91.
  439. Mantovani G, Maccio A, Esu S, Lai P, Santona MC, Massa E et al. Medroxyprogesterone acetate reduces the in vitro production of cytokines and serotonin involved in anorexia/cachexia and emesis by peripheral blood mononuclear cells of cancer patients. Eur J Cancer 1997;33(4):602-7.
  440. Porzsolt F, Messerer D, Hautmann R, Gottwald A, Sparwasser H, Stockamp K et al. Treatment of advanced renal cell cancer with recombinant interferon alpha as a single agent and in combination with medroxyprogesterone acetate. A randomized multicenter trial. J Cancer Res Clin Oncol 1988;114(1):95-100.
  441. Bruera E, Macmillan K, Kuehn N, Hanson J, MacDonald RN. A controlled trial of megestrol acetate on appetite, caloric intake, nutritional status, and other symptoms in patients with advanced cancer. Cancer 1990;66(6):1279-82.
  442. Loprinzi CL, Ellison NM, Schaid DJ, Krook JE, Athmann LM, Dose AM et al. Controlled trial of megestrol acetate for the treatment of cancer anorexia and cachexia. J Natl Cancer Inst 1990;82(13):1127-32.
  443. Tchekmedyian NS, Hickman M, Siau J, Greco FA, Keller J, Browder H et al. Megestrol acetate in cancer anorexia and weight loss. Cancer 1992;69(5):1268-74.
  444. Forman JD. The role of radiation therapy in the management of carcinoma of the kidney. Semin Urol 1989;7(3):195-8.
  445. Gilbert HA, Kagan AR, Nussbaum H, Rao AR, Satzman J, Chan P et al. Evaluation of radiation therapy for bone metastases: pain relief and quality of life. AJR Am J Roentgenol 1977;129(6):1095-6.
  446. Wedin R, Bauer HC, Wersall P. Failures after operation for skeletal metastatic lesions of long bones. Clin Orthop 1999;358:128-39.
  447. Onufrey V, Mohiuddin M. Radiation therapy in the treatment of metastatic renal cell carcinoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1985;11(11):2007-9.
  448. Cutuli BF, Methlin A, Teissier E, Schumacher C, Jung GM. Radiation therapy in the treatment of metastatic renal-cell carcinoma. Prog Clin Biol Res 1990;348:179-86.
  449. Stevens G, Firth I. Patterns of fractionation for palliation of bone metastases. Australas Radiol 1995;39(1):31-5.
  450. Skinner DC, deKernion JB. Clinical manifestations and treatment of renal parenchymal tumors. In Genituorinary Cancer. Skinner DC, deKernion JB. Philadelphia: WB Saunders 1978, pp107-33.
  451. Hendrickson FR, Shehata WM, Kirchner AB. Radiation therapy for osseous metastasis. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1976;1(3-4):275-8.
  452. Perez CA, Brady LW. Principles and practice of radiation oncology. Philadelphia: Lippincott-Raven; 1998.
  453. Halperin EC, Harisiadis L. The role of radiation therapy in the management of metastatic renal cell carcinoma. Cancer 1983;51(4):614-7.
  454. Lax I, Blomgren H, Naslund I, Svanstrom R. Stereotactic radiotherapy of malignancies in the abdomen. Methodological aspects. Acta Oncologica 1994;33(6):677-83.
  455. Blomgren H, Lax I, Naslund I, Svanstrom R. Stereotactic high dose fraction radiation therapy of extracranial tumors using an accelerator. Clinical experience of the first thirty-one patients. Acta Oncologica 1995;34(6):861-70.
  456. Maor MH, Frias AE, Oswald MJ. Palliative radiotherapy for brain metastases in renal carcinoma. Cancer 1988;62(9):1912-7.
  457. Wronski M, Maor MH, Davis BJ, Sawaya R, Levin VA. External radiation of brain metastases from renal carcinoma: a retrospective study of 119 patients from the M. D. Anderson Cancer Center. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1997;37:753-9.
  458. Wronski M, Arbit E, Russo P, Galicich JH. Surgical resection of brain metastases from renal cell carcinoma in 50 patients. Urology 1996;47:187-93.
  459. Karlsson B, Wersäll P, Lippitz B, Kihlström L. (submitted) (?) .
  460. Kihlstrom L, Karlsson B, Lindquist C, Noren G, Rahn T. Gamma knife surgery for cerebral metastasis. Acta Neurochir Suppl (Wien) 1991;52:87-9.
  461. Mori Y, Kondziolka D, Flickinger JC, Logan T, Lunsford LD. Stereotactic radiosurgery for brain metastasis from renal cell carcinoma. Cancer 1998;83(2):344-53.
  462. Mundy GR, Martin TJ. The hypercalcemia of malignancy: pathogenesis and management. Metabolism 1982;31(12):1247-77.
  463. Broadus AE, Mangin M, Ikeda K, Insogna KL, Weir EC, Burtis WJ et al. Humoral hypercalcemia of cancer. Identification of a novel parathyroid hormone-like peptide. N Engl J Med 1988;319(9):556-63.
  464. Ralston SH, Gallacher SJ, Patel U, Campbell J, Boyle IT. Cancer-associated hypercalcemia: morbidity and mortality. Clinical experience in 126 treated patients. Ann Intern Med 1990;112(7):499-504.
  465. Fleisch H. Bisphosphonates: a new class of drugs in diseases of bone and calcium metabolism. Recent Results Cancer Res 1989;116:1-28.
  466. Kanis JA, O´Rourke N, McCloskey EV. Consequences of neoplasia induced bone resorption and the us of clodronate. International Journal of Oncology 1994;5:713-31.
  467. Lahtinen R, Laakso M, Palva I, Virkkunen P, Elomaa I. Randomised, placebo-controlled multicentre trial of clodronate in multiple myeloma. Finnish Leukaemia Group [published erratum appears in Lancet 1992 Dec 5;340(8832):1420]. Lancet 1992;340(8827):1049-52.
  468. Berenson JR, Lichtenstein A, Porter L, Dimopoulos MA, Bordoni R, George S et al. Efficacy of pamidronate in reducing skeletal events in patients with advanced multiple myeloma. Myeloma Aredia Study Group. N Engl J Med 1996;334(8):488-93.
  469. Paterson AH, Powles TJ, Kanis JA, McCloskey E, Hanson J, Ashley S. Double-blind controlled trial of oral clodronate in patients with bone metastases from breast cancer. J Clin Oncol 1993;11(1):59-65.
  470. Hortobagyi GN, Theriault RL, Porter L, Blayney D, Lipton A, Sinoff C et al. Efficacy of pamidronate in reducing skeletal complications in patients with breast cancer and lytic bone metastases. Protocol 19 Aredia Breast Cancer Study Group. N Engl J Med 1996;335(24):1785-91.
  471. Levy DA, Slaton JW, Swanson DA, Dinney CP. Stage specific guidelines for surveillance after radical nephrectomy for local renal cell carcinoma. J Urol 1998;159(4):1163-7.
  472. Ljungberg B, Alamdari FI, Rasmuson T, Roos G. Follow-up guidelines for nonmetastatic renal cell carcinoma based on the occurrence of metastases after radical nephrectomy. BJU Int 1999;84(4):405-11.
  473. Hafez KS, Novick AC, Campbell SC. Patterns of tumor recurrence and guidelines for followup after nephron sparing surgery for sporadic renal cell carcinoma. J Urol 1997;157:2067-70.
  474. Fernandez N, Duffour MT, Perricaudet M, Lotze MT, Tursz T, Zitvogel L. Active specific T-cell-based immunotherapy for cancer: nucleic acids, peptides, whole native proteins, recombinant viruses, with dendritic cell adjuvants or whole tumor cell-based vaccines. Principles and future prospects. Cytokines Cell Mol Ther 1998;4(1):53-65.
  475. Sotomayor EM, Borrello I, Levitsky HI. Tolerance and cancer: a critical issue in tumor immunology. Crit Rev Oncog 1996;7(5-6):433-56.
  476. Chang AE, Aruga A, Cameron MJ, Sondak VK, Normolle DP, Fox BA et al. Adoptive immunotherapy with vaccine-primed lymph node cells secondarily activated with anti-CD3 and interleukin-2. J Clin Oncol 1997;15(2):796-807.
  477. Belldegrun A, Tso CL, Sakata T, Duckett T, Brunda MJ, Barsky SH et al. Human renal carcinoma line transfected with interleukin-2 and/or interferon alpha gene(s): implications for live cancer vaccines. J Natl Cancer Inst 1993;85:207-16.
  478. Gastl G, Finstad CL, Guarini A, Bosl G, Gilboa E, Bander NH et al. Retroviral vector-mediated lymphokine gene transfer into human renal cancer cells. Cancer Res 1992;52:6229-36.
  479. Dranoff G, Jaffee E, Lazenby A, Golumbek P, Levitsky H, Brose K et al. Vaccination with irradiated tumor cells engineered to secrete murine granulocyte-macrophage colony-stimulating factor stimulates potent, specific, and long-lasting anti-tumor immunity. Proc Natl Acad Sci U S A 1993;90(8):3539-43.
  480. Simons JW, Jaffee EM, Weber CE, Levitsky HI, Nelson WG, Carducci MA et al. Bioactivity of autologous irradiated renal cell carcinoma vaccines generated by ex vivo granulocyte-macrophage colony-stimulating factor gene transfer. Cancer Res 1997;57(8):1537-46.
  481. Rosenberg SA. Karnofsky Memorial Lecture. The immunotherapy and gene therapy of cancer. J Clin Oncol 1992;10(2):180-99.
  482. Nabel GJ, Yang ZY, Nabel EG, Bishop K, Marquet M, Felgner PL et al. Direct gene transfer for treatment of human cancer. Ann N Y Acad Sci 1995;772:227-31.
  483. Vogelzang NJ, Lestingi TM, Sudakoff G, Kradjian SA. Phase I study of immunotherapy of metastatic renal cell carcinoma by direct gene transfer into metastatic lesions. Hum Gene Ther 1994;5(11):1357-70.
  484. Hoyer M, Meineke T, Lewis W, Zwilling B, Rinehart J. Characterization and modulation of human lymphokine (interleukin 2) activated killer cell induction. Cancer Res 1986;46(6):2834-8.
  485. Nii A, Sone S, Utsugi T, Yanagawa H, Ogura T. Up- and down-regulation of human lymphokine (IL-2)-activated killer cell induction by monocytes, depending on their functional state. Int J Cancer 1988;41(1):33-40.
  486. Hellstrand K, Asea A, Dahlgren C, Hermodsson S. Histaminergic regulation of NK cells. Role of monocyte-derived reactive oxygen metabolites. J Immunol 1994;153(11):4940-7.
  487. Kono K, Salazar-Onfray F, Petersson M, Hansson J, Masucci G, Wasserman K et al. Hydrogen peroxide secreted by tumor-derived macrophages down-modulates signal-transducing zeta molecules and inhibits tumor-specific T cell-and natural killer cell-mediated cytotoxicity. Eur J Immunol 1996;26(6):1308-13.
  488. Hellstrand K, Naredi P, Lindner P, Lundholm K, Rudenstam CM, Hermodsson S et al. Histamine in immunotherapy of advanced melanoma: a pilot study. Cancer Immunol Immunother 1994;39(6):416-9.
  489. Oosterwijk E, Bander NH, Divgi CR, Welt S, Wakka JC, Finn RD et al. Antibody localization in human renal cell carcinoma: a phase I study of monoclonal antibody G250. J Clin Oncol 1993;11(4):738-50.
  490. Kranenborg MH, Boerman OC, Oosterwijk-Wakka JC, de Weijert MC, Corstens FH, Oosterwijk E. Development and characterization of anti-renal cell carcinoma x antichelate bispecific monoclonal antibodies for two-phase targeting of renal cell carcinoma. Cancer Res 1995;55(23 SUPPL):5864s-7S.
  491. Steffens MG, Boerman OC, Oosterwijk-Wakka JC, Oosterhof GO, Witjes JA, Koenders EB et al. Targeting of renal cell carcinoma with iodine-131-labeled chimeric monoclonal antibody G250. J Clin Oncol 1997;15(4):1529-37.
  492. Stadler WM, Kuzel T, Shapiro C, Sosman J, Clark J, Vogelzang NJ. Multi-Institutional Study of the Angiogenesis Inhibitor TNP-470 in Metastatic Renal Carcinoma. J Clin Oncol 1999;17(8):2541.
  493. O´Byrne K, Propper D, Braybrooke J, Crew J, Mitchell K, Woodhull J et al. Razoxane: a phase-II trial in renal cell cancer evaluating anti-angiogenic activity. Am Soc Clin Oncol 1997;16:1160.
  494. Brown LF, Berse B, Jackman RW, Tognazzi K, Manseau EJ, Dvorak HF et al. Increased expression of vascular permeability factor (vascular endothelial growth factor) and its receptors in kidney and bladder carcinomas. Am J Pathol 1993;143:1255-62.

Dokumentinformation

Institution: SUF
Titel: Njurcancer
Dokumentdatum: 2000-01-16
Publiceringsdatum (Internet): 2000-02-29
Version: 1.0
Publiceringshistorik:  
Bibliografisk referens:  
Personlig huvudman/ huvudexpert: Ljungberg, Börje
Norrlands Universitetssjukhus
Urologiska kliniken
901 85  Umeå
Dokumenttyp: State of the Art
Diagnoskod enl Klassifikation av sjukdomar 1997: C64
Åtgärdskod enl Klassifikation av kirurgiska åtgärder 1997: KAC 00/01
KAD 00

[an error occurred while processing this directive]