Introduktion
Definitioner
Epidemiologi
Hereditet
Patofysiologi
Symtom och klinisk bild
Sjukdomsförlopp - Naturalförlopp
Utredning och diagnostik
Stadieindelning
Prognostiska faktorer
Behandling vid ej metastaserad njurcancer
Behandling vid metastaserad njurcancer
Uppföljning efter behandling
Framtida behandlingsalternativ, pågående studier
Referenser
Dokumentinformation
Njurcancer är den vanligaste maligna tumören i njurparenkym. Utvecklingen inom genetisk analys har visat att njurcancer består av ett flertal olika tumörformer med genetiskt skilda förändringar. Utöver njurcancer finns det andra relativt vanliga tumörformer i njuren, både maligna och benigna, som exempelvis; njurbäckencancer, oncocytom, angiomyolipom och Wilm's tumör omfattas ej i detta dokument men kan specifikt nämnas i differentialdiagnostiskt syfte. I detta State of the Art dokument kommer vi i huvudsak behandla begreppet njurcancer.
Med njurcancer menas cancer som klassificeras enligt ICD10 med kod C64. Identiteten njurcancer kommer sålunda att innefatta tumörer som diagnostiseras till följd av kliniska symtom, som upptäcks incidentellt och verifieras med morfologisk diagnos samt njurcancer som upptäcks först vid obduktion. Tidigare har njurcancer benämnts som Grawitz tumör, hypernephrom eller adenocarcinom i njure. I engelsk litteratur används idag vanligen benämningen "renal cell carcinoma".
Sedan mer än ett halvt århundrade har incidensen av njurcancer visat en varierande ökning globalt sett. Beräkningar för 1990 visade att 150 000 individer i världen fick njurcancer, vilket motsvarar 1,9% av alla maligna sjukdommar(1). Den verkliga incidensen kan vara högre p.g.a. att många tumörer förblir oupptäckta(2, 3).
Njurcancer står för 2-3% av all cancer hos vuxna i Sverige vilket gör den till den tionde respektive fjortonde vanligaste tumören bland män och kvinnor (4). I Sverige var incidensen (åldersjusterat) 11,3/100.000 bland män och 6,7/100.000 bland kvinnor. Detta innebär att det upptäcks cirka 1000 nya fall av njurcancer per år i Sverige (4).
Njurcancer förekommer 1,5-2 gånger så ofta hos män jämfört med hos kvinnor. Njurcancer är ovanlig under 40 års ålder (Figur 1 och figur 2). De flesta är i 70 års åldern vid diagnostillfället (4-6). Risken att drabbas av njurcancer före 75 års ålder är 0,9 procent för män och 0,5 procent för kvinnor.
Cirka 2 % av tumörerna är bilaterala vid första diagnostillfället(7). Betydligt vanligare är bilateral njurcancer hos individer med VHL (von Hippel-Lindau´s sjukdom)(8).
Andelen incidentellt diagnosticerade njurcancerfall har från flera håll rapporterats öka, i huvudsak p.g.a. förbättrad diagnostisk teknik i form av exempelvis ultraljud och datortomografi som primärt haft annan indikation(9, 10). I flera rapporter har angetts upp mot 50% (15-48%) andel av nyupptäckta fall är incidentellt upptäckta(9, 11-22). Tidigare har det även visats att två tredjedelar av de obduktionsdiagnosticerade njurcancrarna inte var kliniskt kända(3).
Hos patienter med incidentellt diagnosticerad njurcancer är differentieringsgraden ofta högre och tumörerna mindre(11, 12, 17, 19, 21-27). Prognosen var bättre hos patienter med incidentellt upptäckta tumörer. Den ändring i stadiedistribution som beskrivits för incidentellt upptäckta tumörer är dock inte samstämmig i alla rapporter varför incidentellt diagnosticerade tumörer inte generellt skall uppfattas som tumörer med lågt stadium och bättre prognos(23, 28, 29). Definitionen för incidentellt upptäckt tumör är heller inte enhetlig(23).
Samtidigt som den kliniska diagnostiken förbättrats har obduktionsfrekvensen drastiskt sjunkit (30-32) varför fortfarande många njurcancrar kan antas förbli oupptäckta. Den verkliga förekomsten kan därför vara svår att uppskatta. Detta innebär att internationella jämförelser avseende incidens kan vara svåra att göra.
Incidensen varierar betydligt mellan olika länder, mer än 10-faldigt, med större variation bland män än kvinnor. Den har varit relativt hög i Europa, speciellt i Skandinavien - och synnerhet på Island och i Sverige, samt i Nordamerika(33-35). De lägsta incidenssiffrorna har observerats i Afrika, Asien och Sydamerika (Figur 3)(36).
En ökning av incidensen har noterats bland både män och kvinnor i nästan alla delar av världen(6). I de Nordiska länderna har incidensen av njurcancer mellan perioden 1958-1962 och 1983-1987 ökat, men senaste decenniet har det skett en viss stagnation i Danmark och Sverige (Figur 4). Island hade de högsta incidenstalen medan Finland och Norge de lägsta(37). Vid analys av tidstrender har det predikterats en fortsatt incidensökning i USA(38). För de Nordiska länderna har beräknats att incidensen i Danmark och Sverige kommer att vara liknande den vi hade under mitten av 80-talet medan för Finland och Norge förväntades en ökning på 20-30 %(37).
Antalet individer som dör i njurcancer per år i Sverige är över 600 jämfört med knappt 600 för blåscancer (39) (Figur 5). Mellan 1983 och 1987 orsakade njurcancer fler dödsfall än blåscancer i bl.a. Tjeckoslovakien, Finland och Sverige(6).
Ett fåtal populationsbaserade studier av relativ (cancerspecifik) överlevnad och överlevnadstrender finns tillgängliga för njurcancer (oftast inkluderande njurbäckencancer). I USA har 5-års- överlevnaden för njurcancer alla stadier tillsammans ökat från knappt 40% på tidigt 60-tal till drygt 50% under perioden 1983 till 1988(40). Liknande populationsbaserade överlevnadssiffror med 47% 5-års-överlevnad har rapporterats från Australien(41). I en rapport från IARC innehållande data från 12 europeiska cancerregister var den relativa (cancerspecifika) 5-års-överlevnaden drygt 40% för både män och kvinnor. Det föreligger en betydnande skillnad i överlevnad mellan de europeiska länderna, från 30-35% i Estland, Polen och Danmark till 51-57% i Spanien, Italien och Frankrike(42). Det finns separata rapporter från de olika nordiska länderna men för delvis olika tidsperioder. I Danmark ökade den relativa 5-års-överlevnaden mellan 1943-1947 och 1983-1987 från 18% hos män och 29% hos kvinnor till 35% respektive 36%(43). Den relativa 5-års-överlevnaden i Sverige ökade från 30% till 47% hos män och från 37% till 49% bland kvinnor från början av 60-talet till slutet av 80-talet, där den huvudsakliga ökningen skedde under 1970-talet(44) .(Figur 6)
Några av de populationsbaserade studierna har stadieinformation och dessa beskriver en bättre prognos för lokaliserad jämfört med spridd sjukdom(5, 43, 45). I de flesta kliniska serier av patienter med njurcancer är den anatomiska utbredningen den mest kritiska faktorn för överlevnaden. Fem-års-överlevnaden för patienter med lokaliserad njurcancer som genomgår kirurgi är mellan 50-90% och för de med metastaserad sjukdom vid diagnos, 0-13% (12, 16, 19, 46-59).
Med en globalt stigande incidens och en ökande mortalitet på grund av njurcancer är sannolikheten stor för att omgivningsfaktorer spelar en betydande roll för carcinogenesen av njurcancer(6). Det är därför angeläget att finna förklaringar till sjukdomens uppkomst och orsaker. Kunskapen om riskfaktorer för njurcancer har tidigare varit knapphändig men under de senaste decennierna har allt fler faktorers betydelse påvisats. Den största delen av kunskapen om riskfaktorer kommer från s.k. fall-kontrollstudier(60).
Sedan mitten av 80-talet har International Agency for Research on Cancer (IARC) klassat tobaks rökning som en faktor som har betydelse för carcinogenesen av njurbäckencancer, men för njurcancer ansågs inte bevisen för ett kausalsamband tillräckliga(61)). Från ett flertal studier har det dock de senaste decennierna framkommit ett alltmer övertygande samband mellan cigarettrökning och njurcancer. Sambandet är starkast bland män. Sammantaget fördubblar rökning risken för att få njurcancer med trend för dos och duration, risken sjunker med tiden efter rökstopp. Detta stöder hypotesen om ett kausalt samband mellan cigarettrökning och njurcancer. Man kan uppskatta att cirka en fjärdedel till en tredjedel av all njurcancer beror på rökning(60, 62-64).
I de flesta epidemiologiska fall-kontrollstudier har man funnit ett samband mellan övervikt och njurcancer, men inte helt samstämmigt bland män och kvinnor. En del studier har påvisat sambandet både hos män och kvinnor medan andra studier visat sambandet enbart bland kvinnor. Även i flera prospektiva studier har ett samband med hög vikt och ökad risk för njurcancer påvisats(60, 65-69).
Experimentellt har det länge varit känt att potenta östrogener kan inducera njurtumörer(70, 71). Ett fåtal epidemiologiska analytiska studier har funnit att hormonella faktorer kan ha betydelse för uppkomsten av njurcancer hos människa. Svaga samband med användning av menopausala östrogener och p-piller och risk för njurcancer har rapporterats i några studier(60). I en stor internationell multicenter fall-kontrollstudie fann man däremot att p-pilleranvändning minskade risken för njurcancer, vilket kan vara ytterligare ett exempel på den skyddande effekt som p-piller har på några cancerformer (ovarial- och endometriecancer)(72). De funna sambanden mellan hormonrelaterade faktorer hos människa och njurcancer är fortfarande oklara.
Mycket litet har varit känt om kostens betydelse för utveckling av njurcancer. Motsägelsefulla resultat och metodologiska begränsningar har gjort det svårt att dra definitiva slutsatser om kostens betydelse. En skyddande effekt av grönsaker och/eller frukt har dock observerats i ett flertal studier(66, 73, 74)
Njurcancer anses vanligtvis inte som en yrkesrelaterad cancer till skillnad mot urinblåsecancer. Däremot har ett antal studier påvisat ett samband med exponering för asbest(75, 76). Ytterligare beskrivna samband har gällt exponering för bensin och petroleumprodukter, kemtvättslösningsmedel och cadmium. Förutom för asbest är funna samband mellan njurcancer och yrkesrelaterad exponering oklara.
Tidigare användning av fenacetininnehållande analgetika har befunnits klart kopplad till njurbäckencancer(77), däremot har kopplingen till njurcancer varit oklar, men ett antal studier har påvisat en ökad risk vid långvarig regelbunden användning(60, 78).
Ett samband mellan diuretikaanvändning och njurcancer har påvisats i flera studier, men även för andra anti-hypertensiva mediciner. Då hypertoni som i sig även har kopplats till ökad risk för njurcancer , har det hitills varit svårt att skilja på om det är den anti-hypertensiva medicineringen eller hypertonin som sådan som ökar risken(64, 68, 79-81).
Ett flertal olika sjukdomar och medicinska tillstånd har associerats med ökad risk för njurcancer, bl.a. njursten, urinvägsinfektion och thyroideasjukdom, utan några tydliga fynd av samstämmighet mellan olika studier(60, 82, 83).
Diabetes mellitus har i några fall-kontrollstudier samt i några kohortstudier befunnits öka riken för njurcancer(82, 84, 85).
Förvärvad njurcystsjukdom som förekommer vid kronisk njursvikt är starkt associerad till njurcancer(86, 87). Njurcystor observeras hos mellan 7% och 22% av patienter med kronisk njursvikt när aktiv uremibehandling påbörjas och prevalensen ökar med tiden i dialys(88). Patienter som haft dialys i tio år eller mer, har i 90% "förvärvad njurcystsjukdom" (ACKD, aquired cystic kidney disease)(Figur 7). Incidensen av njurcancer hos patienter med kronisk njursvikt (ESDR, end-stage-renal-disease) har rapporterats vara från 3-6 upptill 40 gånger högre än i befolkningen i övrigt(87-92). Den ökade risken ses både vid hemodialys och peritonealdialys(89). Män har en betydligt högre riskökning än kvinnor och det spekuleras om hormonella mekanismer utgör en etiologisk faktor(93). Cyst-utvecklingen anses avta efter transplantation men njurcancerrisken är fortfarande förhöjd hos transplanterade med egna njurar kvar(91, 94-96).
Några klara stöd för ett samband mellan hereditär polycystisk njursjukdom och njurcancer finns för närvarande inte även om enstaka rapporter talat för detta(97-99).
Enkla njurcystor som förekommer hos 50% bland av individer över 50 år skall inte förväxlas med ovan beskrivna njurcysttillstånd(100). Dessa oftast enkla njurcystor innebär inte någon ökad risk för njurcancer, men de kan ibland utgöra ett differentialdiagnostiskt problem för att skilja från misstänkt cystiska njurcancrar (Se nedan Cystiska expansiviteter ).
De flesta fallen av njurcancer är s.k. sporadiska, men det förekommer även hereditära former av njurcancer.
Den vanligaste hereditära formen förekommer hos individer med von Hippel-Lindau´s sjukdom. Även andra typer av hereditär njurcancer har rapporterats (Se nedan Hereditet - Familjär njurcancer).
Om man med primär prevention avser eliminering av orsaksfaktorer för njurcancer finns det ur "public health" synpunkt ännu endast tillräckliga belägg för att eliminera cigarettrökning och undvika övervikt. Uppskattningsvis står cigarettrökning som orsak till cirka 1/4 till 1/3 av alla njurcancerfall(62, 63, 101).
Man vet att huvuddelen av tumörsjukdomar uppkommer genom en rad genetiska förändringar i den enskilda cellen, så kallade somatiska mutationer(102). Dessa mutationer kan orsaka förlust av genetiskt material (kromosomdeletioner och inaktiverande mutationer) eller tillskott av genetiskt material och aktiverande mutationer. Inaktivering av DNA molekylen kan även ske genom metylering. Följden av genfunktionsförlust kan vara inaktivering av en så kallad tumörsuppressorgen vars uppgift är att bromsa cellen från ohämmad tillväxt. Ett flertal tumörsuppressorgener för olika tumörformer har idag isolerats. exempelvis p53 och Rb1(103, 104). Mutationer kan ske redan på germinal cells nivå som därmed blir konstitutionella mutationer som kan överföras till nästa generation så att ärftlig cancer uppstår. Hos individer med ärftlig cancer är alltså den ena allelen muterad i samtliga kroppens celler. Enligt Knudsens "two hit" model ärver man en muterad och alltså inaktiverad allel från en förälder. Efter en tid kan en mutation uppstå i den friska allel som man ärvt från den andra föräldern som då också inaktiveras i en enskild cell som då förlorar kontrollen och omvandlas till en cancer cell. För att en frisk cell skall drabbas krävs det alltså att två mutationer sker av vardera kopian av en gen för att den skall cancer omvandlas (Figur 8)(105).
Det omvända är att gener som normalt är avstängda eller står under noggrann reglering blir aktiverade genom mutationer eller störd DNA-replikation som ger ett förhöjt antal genkopior vars genprodukter kommer att överuttryckas som t. ex. androgen receptorgenen i prostata cancer(106), tillväxtfaktorreceptorer, protolytisk enzymaktivitet för invasion och neoangiogenes(107). En del av dessa generna har man kallat protoonkogener i dess inaktiva form och onkogener i den aktiva. Man upptäckte det första onkogenerna genom att tumör virus från olika djurslag visade sig innehållagener från värddjuret överförda under evolutionen för att hjälpa viruset att ta kontroll över cellens maskineri(108). Klassiska proto-oncogener som är amplifierade i humana tumörer är EGF-R(109) och c-myc(110).
En tredje typ av gener är de så kallade mutatorgenerna vars inaktivering också ger upphov till cancer men inte direkt utan genom att deras funktion är att reparera DNA-skador blir cellen mycket mer känslig för mutagener. Ett exempel är den gen som har visat sig vara muterad i familjer med ärftlig icke polypös coloncancer(111, 112). Eftersom DNA reparationen är störd uppstår tumörer även i andra utsatta organ som urinvägarna och då främst i njurbäcken och ureter(113, 114).
Det står tämligen klart nu att en av de viktigaste uppkomstmekanismerna för icke papillär (konventionell) njurcancer är inaktivering av en eller flera tumörsuppressorgener. Den kromosomen där man funnit flest deletioner är korta armen på kromosom 3 (3p). Längst ut på armen, 3p25, har man isolerat von Hippel-Lindau (vHL) genen(115). Den genen har inte bara betydelse för uppkomsten av njurcancer i vHL, utan även i sporadiskt uppträdande icke papillär njurcancer där den är muterad i 50% av fallen (Figur 8)(8). Man misstänker att det finns flera gener på 3p som är inblandade i onkogenesen hos njurcancer eftersom brottspunkterna brukar vara närmare kromosomcentromeren (3p21)(116, 117).
Intresset för kromosom 3p började med när man fann en familj med ärftlig njurcancer där alla som drabbades hade ärvt en konstitutionell translokation mellan kromosom 3 och 8(118). Brottpunkten i de fallen låg ännu mer centromert på kromosomen, 3p12. Man har därför sökt inom detta område och nyligen isolerat en gen med misstänkta tumörsuppressoregenskaper, FHIT(119), som man dock inte har visat vad den har för betydelse för uppkomsten av njurcancer(120, 121).
Vid papillär njurcancer (PRCC) finns det inga tecken på att kromosom 3 skulle vara inblandad. Trisomier av kromosomerna 7, 16 och 17 förekommer istället(122). I PRCC förefaller det alltså inte vara förlust av genetiskt material och därmed inte tumörsuppressorgeninaktivering utan genaktivering genom extra kopior av kromosommaterial. Detta har nyligen lett till att man i några familjer med papillär njurcancer lyckats isolera anlaget som är en konstitutionell mutation i den tidigare kända MET-onkogenen på långa armen på kromosom 7q(122). Dessutom har man i några papillära njurcancrar funnit translokation mellan kromosomerna X och 1 samt där kunnat isolera en annan gen som i och med translokationen bildar ett fusionsprotein med transcriptionsfaktor TFE 3(123, 124).
Histopatologiskt finns kromofob njurcancer som man genom genetiska studier funnit som en ytterligare separat typ. Karakteristiskt för den är förluster av ett flertal kromosomer som 1, 2, 6, 10, 13, 17 och 21 som gör att den ofta är hypodiploid(125). Ytterligare en njurcancergrupp är s.k. collecting duct carcinoma som man fortfarande genetiskt inte vet så mycket om men någon av kromosomerna 1q, 6p, 8p eller 21q kan vara av betydelse(126).
Tuberös scleros är en autosomalt dominant sjukdom karakteriserad av mental retardation. Benigna tumörer så kallade hamartom förekommer i hjärna, hjärta, hud och i njure angiomyolipom. I vissa fall drabbas patienterna med tuberös scleros också av njurcancer.
En intressant iakttagelse är att ett av anlaget för tuberös scleros, TSC 2, har en motsvarighet hos råtta. I en speciell råttstam, Eker, som har ärftlighet för njurtumörer är råttmotsvarigheten till TSC 2 muterad(127, 128). Det är dock inte angiomyolipom utan snarast kromofoba tumörer som drabbar dessa råttor.
Man vet att en rad händelser måste inträffa för att en normal cell skall få fenotypiska egenskaper som gör den till en malign cell. En av de mest kända tumörsuppressorgenerna, p53, har visat sig ha stor betydelse vid ett flertal tumörformer, som exempelvis blåscancer(129), dock ej i njurcancer(130, 131). Moch et al. har rapporterat att njurtumörer där det förekom en deletion av 9p hade högre andel tumörrecidiv(132). Wu et al. har visat att deletion på 14q är korrelerad till grad och tumörstadie(133). Duplikation av delar av kromosom 5q är också återkommande i njurcancer(132, 134).
Vi kan räkna med en stark utveckling vad det gäller kartläggning av cancergenetiken inom de närmaste åren. Detta kommer kanske inte få en direkt betydelse för behandlingen men våra möjligheter att klassificera tumörerna kommer att förbättra våra möjligheter att bedöma olika behandlingsmodaliteter och vilka patienter som kräver mer intensiv uppföljning.
Ärftlig njurcancer uppträder i olika former som i första hand kan uppdelas efter den histologiska typen samt i vissa fall kliniska manifestationer. Karakteristiskt är att det uppträder samma tumörtyp hos någon släkting. Det typiska är också att det uppträder multipla tumörer och bilateralt i pariga organ såsom njurarna eller bröst. Debutåldern för ärftlig cancer är oftast lägre än motsvarande tumör som uppträder sporadiskt.
Von Hippel-Lindaus sjukdom är det för närvarande det mest kända syndromet med ärftlig njurcancer. Det nedärvts autosomalt dominant. Penetransen, alltså andelen anlagsbärare som får symtom är närmare 100%. Incidensen är 1/36000 invånare. Syndromet karakteriseras av retinala angiom som är kärlmissbildningar i retina som bl. a. kan orsaka retinala blödningar och därmed synskador. Det är ofta debutsymtomet som uppträder i tonåren men kan ses långt ner i åldrarna. Karakteristiskt är också hemangioblastom i CNS som företrädesvis uppträder i bakre skallgropen. Det är i regel benigna tumörer som dock kan ge neurologiska symtom och i värsta fall orsaka subaraknoidalblödningar. Tidigare avled 50% av von Hippel-Lindau-patienterna av metastaserande njurcancer(135). Njurtumörerna som är av klarcellstyp debuterar ofta i 30-års åldern och uppträder multipelt och bilateralt. I njurarna uppträder även flertal cystor varav ungefär var femte innehåller tumör celler. I andra organ såsom pancreas, epididymis, runda ligamentet uppträder redan på ett tidigt stadium multipla cystor som dock inte brukar ge några kliniska manifestationer (Figur 9). I vissa von Hippel-Lindau-familjen är feokromocytom ett delsymtom. En ovanlig form karakteriseras av övriga VHL-symtom + feokromocytom men ingen eller mycket liten benägenhet att utveckla njurcancer. Nyligen har man beskrivit tumörer även i det endolymfatiska systemet(136). Von Hippel-Lindau-gener har nu blivit klonad varför anlagsbärartest kan göras, se nedan(115, 137).
Det finns familjer utan några övriga tecken på von Hippel-Lindaus sjukdom men med klar ärftlighet för att utveckla njurcancer(138). I några enstaka av dessa familjer har man funnit konstitutionella translokationer mellan kromosomerna 3 - 8 (118) och 3 - 6(139).
Uppträder med multipla bilaterala tumörer i njurarna. Den histologiska typen skiljer sig klart från den icke papillära. Man har inte lyckats säkerställa andra symtom kopplade till det här syndromet. Prevalensen är okänd då man nyligen beskrivit sjukdomen, men åtminstone fem familjer finns beskrivna i Sverige(140). Man har nyligen isolerat en gen på kromosom 7 som är muterad och som bidrar till uppkomsten hos några av familjerna(140).
Nyligen har man beskrivit några familjer med ärftligt onkocytom(141).
Klarcellscancer har blivit beskriven hos patienter med tuberös skleros i cirka 1%. Annars är det mera känt att patienter med tuberös skleros får angiomyolipom(142).
Inga familjer med ärftlig kromofob njurcancer har idag beskrivits.
Ärftlig njurbäcken- och uretercancer.
Hos patienter med hereditärr non polyposis coloncancer (HNPCC) eller Lynch syndrom uppträder förutom andra tumörformer, tumörer i övergångsepitelet(113, 114).
Med dagens förbättrade icke-invasiva diagnostik, behandlingsmetoder och ökade kunskaper om familjär cancer finns det nu all anledning att vara mera observant på den här typen av patienter. Antalet fall med familjär cancer är lågt men då anlagsbärarna är att betrakta som högrisk patienter är det viktigt att kontrollera dem och deras släktingar. Genom kartläggning kommer våra kunskaper om ärftlighet att öka och därmed också förbättra behandlingen.
Om det förekommer två individer i samma släkt med två förhållandevis vanliga tumörer är sannolikheten stor att det är en slumpmässig ansamling. Finns det däremot tre individer är risken för en slumpmässig ansamling betydligt mindre. Har de två individerna bilaterala och/eller multipla tumörer samt en tidig diagnosålder ökar risken för att det är familjärt avsevärt.
Sammantaget finns det inga strikta kriterier för begreppet ärftlig njurcancer utan det får bli en bedömningsfråga där man får konsultera genetisk expertis.
När det gäller von Hippel-Lindaus sjukdom finns det mera strikta diagnoskriterier. Där säger man att en individ skall ha två olika manifestationer av von Hippel-Lindaus sjukdom eller ha en släkting med symtom. Till exempel två syskon med vardera retinala angiom eller ett syskon med retinalt angiom och det andra med hemangioblastom kan betraktas som diagnostiskt, medan två syskon med vardera njurcancer eller vardera feokromocytom inte behöver vara diagnostiskt för vHL utan lika väl för annan ärftlig cancer. Både retinala angiom samt hemangioblastom eller s.k. Lindau tumörer uppträder dessutom var för sig i sporadisk form. Feokromocytom som visserligen är ovanligt uppträder som bekant även i andra cancersyndrom som MEN 2.
Mutationer kan nu hittas hos samtliga familjer med olika metoder som direktsekvensering eller kvantitativ Southern blot(137, 143, 144). Genen på korta armen på kromosom 3 (3p25) har tre exon varav de flesta mutationerna sitter i exon 1 och 3. Funktionen hos genen är hitintills okänd men tycks vara inblandad dels i transcription av RNA samt i kärlnybildning. Intressant är att familjer där feochromocytom uppträder mutationerna alltid sitter i exon 3. Anlagsbärartest kan göras på DNA från leukocyter i ett vanligt blodstatusrör och utförs idag på klinisk-genetiska laboratoriet på Östra sjukhuset i Göteborg. Värdet av testet har framförallt varit att man kan utesluta familjemedlemmar som har risk att vara anlagsbärare och därmed inte måste kontrolleras regelbundet(144).
Det har även varit av värde för att visa att donatorer till släktingar som skall genomgå njurtransplantation efter bilateral nefrektomi p.g.a. njurtumör att inte också dessa bär på sjukdomsanlaget.
Kontrollerna bör ske av specialist inom oftalmologi, neurologi, neurokirurgi samt urologi. Konsultation bör göras med specialist inom klinisk genetik vid behov. Nedanstående protokoll är modifierat enligt Cambridge-protokollet(136).
Några klara rekommendationer finns inte i litteraturen men förslagsvis kan man rekommenderar att patienten undersöks enligt ovanstående som vid vHL vad det gäller njurarna med årliga ultraljud och datortomografi vart 3:e år. Tätare kontroller vid säker ärftlighet och vid misstänkta förändrigar. Övriga ovanstående undersökningar som vid vHL kan uteslutas om man med säkerhet vet att det inte är en vHL familj.
Nyligen har man isolerat germinalcellsmutation i MET-onkogenen på kromosom 7 hos nästan 80% av familjer med papillär njurcancer. Det finns nu alltså tekniska möjligheter att göra anlagsbärartest, men rutiner för detta har ej satts upp.
Den bakomliggande patofysiologin vid njurcancer är oklar. Det finns övertygande bevis för att njurcancerceller utsöndrar proteiner som är eller fungerar som mediatorer för ektopisk hormonproduktion. I första hand har parathormon liknande hormon och erythropoeitin associerats till tumören(145). Dessutom finns ett antal icke-endokrina (paraneoplastiska) syndrom och symtom som förknippas med njurcancer och som vanligen försvinner efter kirurgisk terapi. Exempel på dessa manifestationer är feber, lever dysfunktion (ex Stauffers syndrom), anemi och amyloidos(146). Symtombilden vid dessa syndrom redovisas inom avsnittet Symtom och klinisk bild. Orsakerna till dessa syndrom är okända men det är idag uppenbart att till det finns en mängd faktorer som är uppreglerade vid njurcancer. Cytokiner exempelvis IL-6 har visats vara en faktor inbegripen i den patofysiologiska förklaringen(147). Njurcancer uppstår i njurbarken och trots att stor kunskap har skapats om genetiska avvikelser vid tumören finns idag inga genetiska förklaringar till tumörens patofysiologi. Hänvisar om detta till avsnittet Tumör genetik. De olika typerna av njurcancer har dock genetiskt skilda kromosomala förändringar som kan komma att vara av betydelse för tumörens egenskaper, se vidare Histopatologisk diagnostik och klassifikation.
Njurtumörer ger sällan symtom förrän tumören blivit relativt stor eller det föreligger tumörspridning regionalt eller som fjärrmetastasering. Detta innebär att njurcancer kan presentera sig på många olika sätt med en varierande symtombild. Den har därför ibland kallats för "internmedicinarens tumör"(148). Diagnosen är ofta "fördröjd" p.g.a. den ibland vilseledande symtombilden samt att små lokaliserade tumörer sällan ger symtom.
Det vanligaste första symtomet är hämaturi som förekommer hos upptill 50-60% av patienterna. Buk eller flanksmärtor förekommer i cirka 40% och palpabel tumör hos 30-40%. Dessa tre symtom, ibland kallade "klassisk triad", förekommer tillsammans endast i mindre än 10% av fallen (2-11%) (Tabell 1)(7, 28, 47, 54, 149-152).
Tabell 1. Vanliga symtom vid njurcancer.
| Karakteristika | |
| Hämaturi | |
| Buk-flanksmärtor | |
| Palpabel tumör | |
| "Klassisk Triad" |
Ospecifika symtom är vanliga och ses hos 10-40 % av patienterna (Tabell 2)(145). De symtom - tecken som kan förkomma är hypertoni, polycytemi, hypercalcemi, trombocytos, feber, Cushing syndrom, hepatisk dysfunktion (Stauffers syndrom), samt allmän sjukdomskänsla och viktnedgång(7, 47, 145, 150, 151, 153-155). Många av dessa symtom går ofta under benämningen paraneoplastiskt syndrom. Att känna till dessa effekter är en viktig del i diagnosticerandet och handläggningen av njurcancerpatienten. Det paraneoplastiska syndromet kan förekomma vid såväl lokaliserad som metastaserad sjukdom.
Tabell 2. Vanliga ospecifika symtom och laboratoriefynd hos patienter med njurcancer.
| Karakteristika | |
| Anemi | |
| Förhöjd SR | |
| Feber | |
| Hypertoni | |
| Hypercalcemi | |
| Polycytemi (erytrocytos) | |
| Kakexi, viktminskning | |
| Leverdysfunktion (icke-metastatisk) | |
| Amyloidos |
Många av de effekter som benämns under paraneoplastiskt syndrom, kan troligen delvis förklaras av cytokiner som exempelvis interleukin-6 som är en proinflammatorisk cytokin(147, 148, 156-162). Detta kan i sig medföra effekter som feber och leverdysfunktion. I en serie av patienter med förhöjda interleukin-6 nivåer påvisades feber hos 78%(156). Andra cytokiners betydelse är fortfarande oklar.
Leverdysfunktion i någon form kan förkomma hos upptill en tredejedel av patienterna med njurcancer och är i huvudsak en reversibel dysfunktion. Mindre vanligt är den klassiska (Stauffers's syndrom) icke-metastaserade hepatiska dysfunktionen (5-7%). Den karaktäriseras av en hepatosplenomegali, förhöjda alkaliska fosfataser, förhöjda alfa 2-globulin nivåer och förlängd protrombintid(145, 150, 162-166). Även övergående hepatisk obstruktiv icterus är beskriven(167). Kännedom om dessa tillstånd har relevans då de i huvudsak är reversibla efter nefrectomi.
Neuromyopatier förekommer vid många maligna tillstånd som de i paraneoplastiskt syndrom och så även vid njurcancer i cirka 3 % av fallen(155, 168). Hos en del av dessa kan amyloidos vara orsak till neuropatin(169). Amyloidos har beskrivits förekomma hos upptill 5% av njurcancer patienter(145, 155, 170). Mekanismerna till amyloidos hos dessa patienter är oklara.
Ett par procent av männen presenterar sig med ett relativt snabbt påkommet varicocele, vanligtvis vänstersidigt p.g.a. obstruktion av spermaticavenen(7, 47). Även högersidigt varicocele är beskrivet till följd av njurcancer men är betydligt ovanligare(171, 172).
Anemin är ofta ett tecken på avancerad sjukdom och kan vara en delförklaring till trötthet. Andra orsaker till anemi kan utgöras av njurinsufficiens, bennmärgsdestruktion, toxisk hämning eller hämning tillföljd av inflammatoriska cytokiner av benmärgen(155, 173).
Polycytemi förekommer hos mellan 1-5% av patienterna (154) och kan orsakas av en ökad erythropoietinproduktion(162, 173-176).
Trombocytos kan även förekomma hos patienterna(159, 177).
Hypercalcemi förekommer i upptill 10-20 %(178-180). Den förekommer dels som "icke-metastatisk - humoral" hypercalcemi dels som orsakad av skelettmetastasering. Den förra kan bero på att parathormonliknande (PTH) ämne bildas av tumören(145, 181, 182). Interleukin-6 har visats kunna indirekt via en PTH-liknande substans påverka utveckling av hypercalcemi (161) (Se under Behandling av hyperkalcemi).
SR-stegring förekommer hos drygt 50% (30-80) av patienterna med njurcancer(3, 150, 155, 183). Ofta har en SR-stegring varit påvisbar långt innan diagnostillfället, då sjukdommen haft ett lägre stadium. Njurcancer är en av få cancertyper där SR värdena kan stiga tidigt i sjukdommens förlopp, innan spridning har skett(184).
Ungefär 10 % av patienterna debuterar med symtom från metastaser. Njurcancer har en imponerande metastatisk potential, vilket visar sig i att cirka en tredjedel (23-57%) av patienterna har en metastaserad sjukdom redan vid tidpunkt för diagnos(23, 28, 47, 48, 51, 151, 185). De vanligaste ställena för metastasering är till lungor och mediastinum (50-60 %) följt av skelett (30-40 %), lever (30-40 %), hud samt till hjärna (5 %)(7, 52, 162). Även fast storleksmässigt små tumörer (<3cm) vanligen innebär en bättre överlevnad så finns det rapporterat samtidig metastasering i mellan 5 och 7% vid nyupptäckt njurcancer(186-190).
Spontan regression av njurcancermetastaser är inte vanlig. I litteraturen varierar uppgifterna mellan 0,3% och 0,7%. Endast 20-40% av de i litteraturen beskrivna spontanregressionerna är tillfredställande histologiskt verifierade. De metastaslokalisationer som beskrivits har varit till hjärna, skelett, lever, mediastinum och lungor(191-193). Majoriteten av fallen är lungmetastaser som gått i regress. Mot detta kan ställas att det finns beskrivet att lungembolier som leder till små lunginfarkter kan misstolkas som lungmetastaser. Dessa kan röntgenologiskt försvinna eller vara stationära vilket i det senare fallet leder till felaktig prognos(194). Andra möjligheter till lungröntgenfynd kan vara sarcoidos och svampinfektioner. Flertalet av fallen med spontan regression har inträffat efter nefrectomi med eller utan annan behandling. Tiden för regression har varierat mellan 3 månader upptill 20 år(192, 193, 195-203). Detta fenomen bör man hålla i åtanke när man tolkar resultat av behandlingsregimer med hormon-, kemo- och immunoterapi som har upptill 20-30 % partiell remission och upptill 5% komplett remission(204-208).
Njurcancer är en ofta oförutsägbar tumör, den har varit den stora imitatören av medicinska tillstånd. Naturalförloppet är oförutsägbart med exempelvis patienter med metastasering som observeras under flera decennier samt rapporter om spontan regression av metastaser (Se Symtom och klinisk bild). Naturalförloppet i strikt bemärkelse vid njurcancer är ytterst sällan beskriven i litteraturen. Den information vi har för obehandlad tumör är framförallt från retrospektiva obduktionsmaterial där ett stort antal tumörer först diagnosticerades vid obduktion (2, 3, 209) (Se Epidemiologi; Symtom och klinisk bild). Ytterligare information om naturalförloppet kommer från kliniska observationer av patienter i sena symtomgivande stadier av njurcancer (Se Symtom och klinisk bild).
Upptäckten av en liten (<3cm) solid tumör i en njure hos en asymptomatisk individ är konsekvensen av förbättrad diagnostisk teknik i form av exempelvis ultraljud och datortomografi som primärt haft annan indikation. Publicerade studier har dock visat att små tumörer vid upptäckt har metastaserat i mellan 5 och 8%(2, 186-190, 209). Å andra sidan har andra studier visat korrelation mellan dessa små tumörer och låg malignitetsgrad(25, 26, 189, 210-212).
Då naturalförloppet för dessa små tumörer är oklart finns det inget generellt vedertaget sätt att handlägga dessa tumörer på. Individuella ställningstagande såsom patientens ålder, förväntad kvarstående överlevnad, andra medicinska faktorer, patientens tolerans för osäkerhet samt även ekonomiska faktorer måste beaktas vid ställningstagandet om en incidentellt upptäckt tumör skall tas bort eller inte. Det är inte alls säkert att dessa små tumörer blir symtomgivande varför patienter med kort förväntad levnadstid, nedsatt allmäntillstånd samt hos de med hög anestesiologisk risk kan man överväga att helt avstå från kirurgi och i vissa utvalda fall följa med upprepade undersökningar för att se om tillväxt sker(187, 210, 213-216).
Urografi har varit det huvudsakliga diagnostiska instrumentet vid njurcancer (Figur 10). Tyvärr kommer små tumörer i njuren att förbli oupptäckta vid urografi. En tredjedel av njurcancrar som är <3cm upptäcks inte vid urografi(186). Av denna anledning bör ytterligare undersökningar med exempelvis ultraljud (UL) och/eller datortomografi (CT) utföras när klinisk misstanke finns för njurcancer trots normalt urografifynd(217). Emellertid är urografi fortfarande den vanligaste standard undersökningen för patienter med misstänkt sjukdomstillstånd i urinvägarna.
Hos en patient med hämaturi är urografi oftast den första radiologiska undersökningen som utförs. Detta för att den har sensivitet för att upptäcka många olika typer av patologiska tillstånd i urinvägarna som orsakar hämaturi. Urografin visualiserar relativt detaljerat samlingssystemet, där bl.a. njurstenar och njurbäckentumörer kan ses. Ultraljud, CT och magnetisk resonanstomografi (MRT) är emellertid överlägsna urografi för upptäckt och karaktärisering av en expansivitet i njurparenkymet(187, 217).
När en njurcancer upptäcks med urografi kan den se ut som en utbuktning på njurkonturen eller påverkan på calyxsystemet. Njurexpansiviteter med utbredning framåt eller bakåt är ofta svåra att upptäcka på urografi då en begränsad konturförändring överskuggas av den normala njuren. Tomografi inkluderande bolusinjektion av kontrastmedia kan förbättra diagnostiken vid urografi(218).
Eftersom upptäckten av en expansivitet vid urografi är ospecifik behöver den karakteriseras med en annan metod, i första hand med UL.
Förkalkningar vid röntgen är synliga i 13% vid njurcancer(219), och 58% av expansiviteterna med förkalkningar utgörs av njurcancer(220). Därför medför förekomst av förkalkningar vid en samtidig expansivitet att man i första hand skall misstänka njurcancer(217).
När en expansivitet i njuren verifierats skall den karakteriseras. Den första frågan är om det rör sig om en benign expansivitet, en primär njurtumör eller en sekundär tumör med annan primär tumörlokalisation. I litteraturen finns i obduktionsmaterial beskrivet 7-20% förekomst av sekundär tumör i njurarna. Den primära tumören kan då vara lung-, bröst-, ventrikel-, pancreas- eller esofagustumör(221, 222).
Förmågan att upptäcka och karakterisera en expansivitet i njuren har förfinats de senaste två decennierna tack vare den tekniska utvecklingen av UL, CT och MRT(223, 224). För expansiviteter större än 2 cm har både ultraljud och CT en nästan 100% detektionsförmåga(225). Diagnostiken av njurcancer i sig kan ske med en nästan 100% noggrannhet med CT och MRT(224).
För planläggning av behandling - tumörresektabilitet och val av kirurgisk metod - och för att få så exakt prognostisk information för patienten med njurcancer är det väsentligt med en tillförlitlig stadieindelning(226).
Ett flertal tekniker finns som hjälp vid stadieindelning av njurcancer, såsom CT, MRT UL, renal angiografi (RA), digital subtraktions-angiografi (DSA) och cavografi. Valet av metod har ofta berott på lokala möjligheter och preferenser, riskbedömning av patienten och för- och nackdelar med ifrågavarande metod(226).
Ultraljud är utmärkt för bedömning av njurparenkymet då tillgängligheten är god och undersökningen är förhållandevis snabb, billig samt icke-invasiv (226) (Figur 11). Om en ultraljudsundersökning hos en symptomatisk patient är normal och om en normal urografi har utförts kan man i de flesta fall avstå från ytterligare utredning av njurarna(227). För att förfina ultraljudsdiagnostiken har försök gjorts med tillägg av Dopplerteknik (228-232) samt för att säkrare bedömma förekomst av tromb i njurven och vena cava(232).
Med få undantag är det svårare att karaktärisera en njurtumör med ultraljud än med CT eller MRT. Generellt är precisionen för ultraljud vid stadieindelning av njurcancer sämre, mellan 50 och 70%(225, 233-236). Resultatet av en UL-undersökning är i hög grad beroende av undersökaren samt av patientberoende faktorer såsom tarmgas som stör undersökningen, speciellt när man undersöker njurven och subhepatiska vena cava samt retroperitonela lymfkörtlar(233, 234). För kartläggningen av intrahepatiska vena cava och hö förmak på eventuell förekomst av tumörtromb samt för bedömning av metastasförekomst i leverparenkymet är ultraljud värdefullt(226). Sensiviteten för ultraljud generellt att upptäcka tumörtromb inom hela vena cava och distala delen av njurvenen ligger runt 54%(235, 237). För att upptäcka tumörtromb i intrahepatiska vena cava är däremot sensiviteten närmare 100%(235, 237-239).
Dynamisk kontrastförstärkt CT har blivit den mest använda radiologiska metoden för karaktärisering och stadieindelning av njurcancer.
Med CT kan njurcancerdiagnosen sättas med en hög noggrannhet. CT utseendet av en njurcancer kan däremot variera avsevärt. De flesta små njurcancrarna (<= 5cm) har ett mer beskedligt utseende än de större(189, 240). De större tumörerna (>8cm) är ofta inhomogena, innehållande lågattenuerade områden med nekroser och blödningar(217) (Figur 12). Storleken är dock inte ett kriterium vid CT bedömning om en expansivitet är malign eller benign(189).
Differentialdiagnoser som måste beaktas vid CT bedömning av en njurexpansivitet är metastas (se ovan), invasiv urothelial malignitet, inflammatoriskt tillstånd i njuren samt benign njurtumör(217).
Hos patienter med känd annan malignitet kan biopsi vara av värde för att differentiera mellan en primär njuruör och metastas (se nedan Punktionsbiopsi).
Ett annat problem är att differentiera cystisk cancer från komplexa cystor (se nedan Cystiska expansiviteter).
En begränsande faktor vid preoperativ stadieindelning med CT är svårigheterna att kunna bedömma om en tumör växer ut i perirenal fettvävnad eller ej(226).
Kunskap om njurens kärlanatomi är viktig när partiell nefrektomi kan bli aktuell. Med spiral CT, kan angiografiska bilder (CT-angiografi) erhållas (se nedan)(224). Figur 13.
Att utvärdera vensidan preoperativt är viktig för den kirurgiska planeringen. Att fastställa nivån av en tumörtromb är helt avgörande för vilket operativt tillvägagångssätt som skall användas. Att diagnosticera en tumörtromb med CT beror inte bara på bedömningsförmågan, utan också på vilken scanningteknik som används(224). En snabb intravenös injektion av kontrast och en snabb i tid rätt utförd scanning med 5mm eller tunnare snitt är nödvändigt för att utvärdera vensystemet adekvat hos patienter med njurcancer(224). Med rätt scanningteknik kan en fyllnadsdefekt i vensystemet indikera att det föreligger en tumörtromb. En sådan fyllnadsdefekt är nästan aldrig falskt positiv för diagnos av tumörtromb(241, 242). Utvärdering av scan utfört före och efter kontrastinfusion kan ge information om vaskularitet i tumörtromb som är till hjälp för att skilja tumör från blandtromb. Ett ytterligare tecken på venös tromb är fyndet av en förstorad ven. Njurvenen, i synnerhet den vänstra, kan dock vara vidgad p.g.a. ökat flöde i en hypervaskulär tumör(237, 241, 242). Vid stora tumörer, som komprimerar njurven och vena cava utifrån, kan det vara svårt att uttala sig om det föreligger en intraluminär tromb eller ej.
Retroperitoneala förstorade lymfkörtlar är relativt väl detekterbara med CT. För närvarande finns det dock ingen bra preoperativ metod att tillfredsställande differentiera mellan hyperplastiska lymfkörtlar och metastaser(243). Körtlar i storleken 1-2 cm, speciellt om de är många, inger misstanke om metastasering(241, 244). Enstaka förstorade regionala lymfkörtlar på CT är dock oftast inte metastaser. Mer än 50% av patienter med njurcancer har enstaka förstorade lymfkörtlar men utan metastaser. Andelen falskt positiva körtlar är högre när det finns tumörnekros eller tumörtromb(245).
Metastasering till organ inom buken såsom till lever som skelett är vanligtvis lätt att identifiera med CT. Undersökning med organspecifika fönster bör då utföras före och efter bolusinfusion. Levermetastaser från njurcancer är ofta kärlrika och kan lysa upp under portafasen av kontrastinfusionen på liknande sätt som normal levervävnad varför de kan missas. Dessa kan istället vara lättare att se på scan före infusion och tidigt under infusion när den arteriella fasen dominerar i levern(217, 224).
Vid bedömningen av eventuell tumöröverväxt på andra organ får man vara försiktig då avsaknad av fettplan mellan tumör och omgivande organ kan förekomma utan att tumöröverväxt föreligger(219, 241). En stor tumör utgången från övre delen av höger njure ger ofta en impression i levern vilken kan vara omöjlig att skilja från överväxt.
Beträffande lungbedömning finns det delade meningar om det är nödvändigt att använda CT för stadieindelning eller om en vanlig lungröntgen skall vara det första steget i bedömning av lungorna. Det finns några studier där det anges att vinsten med att göra rutinmässig CT av lungorna är allt för liten för att motiveras(229, 246). Andra anser att speciellt spiral-CT-thorax har så pass mycket högre sensivitet för att upptäcka små metastaser varför en vanlig lungröntgen är otillräcklig för att adekvat stadieindela en patient preoperativt. Vid lungröntgen kan uppemot 20% av förändringar som är mindre än 1 cm förbli oupptäckta(243, 247). CT thorax bör utföras på alla patienter med misstänkt fynd vid vanlig lungröntgen. CT thorax kan även vara av värde för den kirurgiska bedömning vid mycket stora tumörer där operativa svårigheter kan förväntas(216, 246).
Tillkomsten av spiral CT har ytterligare förbättrat möjligheterna vid stadieindelning av njurcancer. Rekonstruktioner kan göras i efterhand så att man kan få fram angiografiska bilder (CTA)(248, 249). Detta kan i vissa fall göra att man inte behöver utföra en intraarteriell angiografi inför exempelvis nefronsparande kirurgi (Figur 14, och figur 15). För att CT-angiografibilder skall kunna tas fram behöver man injicera kontrasten med en hastighet av mellan 3 och 5ml per sekund(224, 226). Ytterligare fördelar finns med spiral-CT genom att man kan erhålla multipla scan genom ett speciellt område under olika kontrastmedelsfaser vilket ökar precisionen för karakterisering av expansiva processer i njurparenkymet(250, 251). Diagnostiken av tumörtromber i njurven och vena cava förbättras med denna teknik (se ovan)(224, 252, 253), liksom karakteriseringen av små njurexpansiviteter och oklara cystiska expansiviteter (251) (se Cystiska expansiviteter).
En patientgrupp där CT inte är möjlig att genomföra är vid kraftigt nedsatt njurfunktion samt vid kontrastmedelsöverkänslighet. I dessa fall är MRT ett alternativ för karakterisering och stadiebedömning av njurcancer.
Fördelar med MRT vid stadieindelning av njurcancer är möjligheten att kunna konstruera projektioner i flera plan och även sneda projektioner. Detta kan vara av värde speciellt vid bedömning av vena cava avseende tromb. Den inneboende vävnadskontrasten vid MRT överträffar den som ses vid CT. Detta gör det möjligt att skilja på vävnad exempelvis som vid CT har samma täthet t.ex. vid bedömning av överväxt på annat organ. Kontrastmedel behövs inte för utvärdering av kärlstrukturer(226). Figur 16
I tidiga jämförelser mellan CT och MRT ansågs MRT inte tillföra något i diagnostiken(254). I nyare studier framgår att speciellt mindre tumörer kan bedömas på ett noggrannare sätt med MRT jämfört med CT(255, 256). MRT är också bättre för att diagnosticera njurvens- och vena cavainväxt(257, 258). Det finns dock flera begränsande faktorer för utnyttjandet av MRT. Begränsad tillgänglighet, kostnaden, oförutsägbar bildkvalitet, lång undersökningstid, absoluta och relativa kontraindikationer p.g.a. att patienten har pacemaker, intracraniella metallclips samt klaustrofobi hos patienten. MRTskall reserveras för patienter som ej kan ges kontrastmedel samt där CT-fynden är oklara(226, 259). Figur 17
Jämfört med CT är de huvudsakliga fördelarna med MRT förmågan att fastställa tumörutbredning, kärlutbredning, att skilja kollateralkärl från lymfkörtelmetastaser samt avgränsning mot omgivande vävnad(244, 258, 260, 261). MRT har samma begränsningar som vid bedömning av tidig spridning till perinefriskt fett (T1-T2 vs T3a)(234, 254, 255, 260, 262). Inför beslut om kirurgi har dock denna distinktion ingen praktisk betydelse förutom när nefronsparande kirurgi är aktuell. Känsligheten för identifiering av metastasering till lymfkörtlar är på samma nivå som för CT. Kriterierna för MRT är som för CT storleken och antalet körtlar(262-264). Vid bedömning av överväxt till andra bukorgan (T4a) är MRT bättre än CT (234, 265, 266) Figur 18.
Har percutan biopsi något värde i utredning av en solid njurtumör? Oftast inte! Sannolikheten för njurcancer är mycket hög för en solid njurexpansivitet samt att en negativ biopsi utesluter inte cancer. Dessutom utsätts patienten för en viss komplikationsrisk vid en biopsi. Biopsi kan däremot vara av värde inför ställningstagande till om njurexpansiviteten kan utgöras av en metastas från en tidigare känd malignitet eller hos patienter med hög operationsrisk och en njure eller att det föreligger multipla tumörer i ena eller båda njurarna(216, 223, 243, 267-274).
Njurcystor förekommer i populationen hos 50% av individer över 50 år(100). Med utveckling av cytologisk teknik och ultraljud blev dessa möjliga tillvägagångssätt för att differentiera mellan benigna cystor och cystisk njurcancer(271, 275, 276). Med den tekniska utvecklingen av ultraljud och kontrastförstärkt CT har cystaspiration ifrågasatts(216, 276, 277). För differentialdiagnostisk vid inflammatoriska och infekterade njurcystor(276), samt vid misstanke om metastasering eller då relativa kontraindikationer finns för kirurgi kan dock aspirationsbiopsi vara av värde(269, 270) (se ovan).
Medan enkla cystor inte utgör något diagnostiskt problem är komplexa cystor en diagnostisk utmaning(187, 278-282). Merparten av de komplicerade cystor med minimala förkalkningar, septa eller blödningskomponenter är benigna.
Ett klassifikationssystem för att hantera cystdiagnostiken har föreslagits av radiologen Morton A Bosniak (281)(se flödesschema Figur 25). Bosniak-klassifikationen indelar cystor i fyra huvudgrupper baserat på de radiologiska fynden och påföljande handläggning: Kategori I - enkla cystor, II - lätt komplicerade men benigna cystor, III - mer komplicerade cystor som kräver histologisk verifikation för diagnos och IV - cystiska maligna förändringar. Kategori I och IV förändringarna kan lätt diagnostiseras.
Kategori I - förändringar är klassificerade som enkla benigna cystor som kan bedömas med antingen UL eller CT (Figur 19, figur 20 och figur 21). De är välavgränsade med en tunn vägg. På UL är de icke-ekogena, medan på CT undersökning är tätheten mindre än 20 Hounsfield (HU) och de kontrastförstärks inte. Dessa cystor behöver inte kontrolleras ytterligare.
Kategori II - förändringar är cystor med minimal komplexitet. De är välavgränsade och som vid kategori I förändringar skall de inte förstärkas vid i.v. kontrasttillförsel (figur 22 och figur 23, bilden kommer att läggas in senare). Cystorna kan innehålla enstaka tunna septa, minimala förkalkningar och innehåll med hög densitet (blödnings eller proteininnehållande). Kategori II förändringarna fodrar ej någon kirurgisk intervention. Ett tillägg med en underklass IIf har föreslagits av Bosniak(283). Denna subgruppering kan användas vid dissocierat fynd mellan UL och CT som oregelbundenhet av septa och noduläritet vid UL men vid CT fynd som en kategori II förändring. I dessa fall görs en ny undersökning i första hand efter 6 månader och 1 år, därefter efter ytterligare 1 år. Om dokumenterad tillväxt då föreligger föreslås kirurgisk åtgärd, i annat fall tolkas förändringen som benign(282, 284). Detta förhållningssätt kan speciellt vara relevant hos den äldre patientpopulationen. Om osäkerhet föreligger skall man överväga att klassificera förändringen som kategori III.
Kategori III - förändringar har en ökande komplexitet som bredare oregelbundna förkalkningar, oregelbundna marginaler eller förtjockade kontrastförstärkta septa (Figur 24, bilden kommer att läggas in senare). Dessa expansiviteter är vanligen fall för kirurgisk åtgärd om inte kontraindikationer föreligger som medför en kraftigt förhöjd operativ risk. Denna kategori innehåller både benigna och maligna tillstånd. Valet av kirurgi, nefrektomi vs partiell resektion, kan bero på hur stark sannolikheten för malignitet bedöms utifrån det radiologiska fyndet.
Kategori IV - förändringar utgörs definitivt av maligna tumörer. De inkluderar expansiviteter i cystväggar såväl som cystor med angränsande tumör.
Flera utvärderingar av Bosniakklassifikationen har publicerats(280, 285, 286). Avgränsningen mellan kategori II och kategori III förändringar förefaller vara det som visar största variation mellan olika bedömare(280, 286). Trots begränsningar i klassifikationen utgör den ett värdefullt instrument för klinisk handläggning av komplicerade cystiska njurexpansiviteter(187, 216, 282, 287).
Angiografi (Figur 26) användas vanligen bara för kartläggning av kärlanatomin inför nefronsparande kirurgi(234). I många fall kan konventionell angiografi ersättas av CT-angiografi (Se ovan Spiral CT)(226).
Cavografi (Figur 27) bör reserveras de speciella fall där det föreligger oklarhet om trombos och trombutbredning i vena cava(257, 288, 289).
Se ovan under CT.
Skelettscintigrafi rutinmässigt är inte motiverat om inga misstänkta symptom föreligger(290-292). Nästan 85% av patienterna med skelettmetstaser har smärtor(292, 293). Vid skelettsmärtor eller förhöjda alkaliska fosfataser är skelettscintigrafi av värde för utvärdering av metastasering(294).
Preoperativt bör undersökning utföras för att värdera kvarstående njurfunktion separat på båda sidor hos diabetiker eller hypertoniker med misstänkt påverkad njurfunktion och/eller när en njurfunktionsnedsättning föreligger. Detta för att få en bedömning av den kontralaterala njurens funktion. Ett fynd av nedsatt funktion i den kontralaterala njuren kan då i vissa fall innebära ändrad indikation från radikal nefrektomi till "nefronsparande" kirurgi(216). Inför ställningstagande till nefronsparande kirurgi bör alltid njurscintigrafi/renogram utföras.
Vid rutinmässig radiologisk stadieindelning av njurcancer, bör dynamiskt kontrastförstärkt CT-undersökning och lungröntgen utföras. Om inkonklusivitet uppstår, speciellt beträffande njurvens- eller vena cava-tromb bör en MRT utföras. Om CT inte kan utföras p.g.a. kraftigt nedsatt njurfunktion eller överkänslighet för röntgenkontrastmedel är valet av undersökning i första hand MRT. Cavografi reserveras för speciella fall där oklarheter föreligger om cavatrombutbredning(224, 257). Kvaliteten av en CT-undersökning är till stor del beroende av vilken utrustning som finns tillgänglig samt hur undersökningen utförs. Det är givetvis radiologen som har huvudansvaret för själva undersökningen men remitterande urolog bör kunna bedöma vad som är en acceptabel eller otillfredställande undersökning(282). Figur 28
Populationsbaserad screening för njurcancer.
Rekommendationer för screening för njurcancer har inte föreslagits för någon större population. En japansk grupp har dock teoretiskt beräknat att det optimala screening intervallet med ultraljud skulle vara vart annat år hos populationen(295).
Inom familjer med hereditär njurcancer rekommenderas idag screening (se vidare under Hereditet - Familjär njurcancer). Övriga riskgrupper för att utveckla njurcancer är polycyst njurar och framförallt "end stage renal disease" (ESRD)(92, 296). Man har även föreslagit screening av patienter efter transplantation(96).
Njurcancer har historiskt klassificerats efter celltyp som klarcellig, granulär, spindelcellig eller onkocytisk. Också tumörens växtsätt, solid, trabekulärt, alveolärt, papillärt eller tubulärt, har använts för klassificering. Dessa klassificeringssystem var i mindre grad korrelerade till kliniskt förlopp. De mest använda histopatologiska graderingssystemen har varit baserade på cellkärnornas utseende(47, 297). Dessa klassificerings- och graderingssystem har vid univariat statistisk analys givit signifikant prognostisk information men den prognostiska informationen har oftast reducerats vid multivariatanalys. Nedan redovisas i tabell 3 gradering enligt Fuhrman(297), den mest använda klassificeringen av njurcancer samt gradering enligt Skinner(47).
Tabell 3.
| Jämförelse av histopatologisk gradering enligt Fuhrman (1982) och Skinner (1971) | ||
| Fuhrman | Skinner | |
| Grad 1 | Cellkärnor som är små, runda, regelbundna kärnor med små eller avsaknad av nukleoler. | Cellkärnor som inte skiljs från normala tubuluskärnor |
| Grad 2 | Större cellkärnor med oregelbunden kontur och små nukleoler. | Cellkärnor som ofta är pyknotiska och något förstorade men med normala nukleoler. |
| Grad 3 | Större cellkärnor med tydligt oregelbunden kontur och prominenta nukleoler. | Cellkärnor som är måttligt förstorade, oregelbundna och pleomorfiska. Nukleoler är ofta stora men icke bisarra. Mitos förekommer i låg frekvens. |
| Grad 4 | Egenskaper som i grad 3 med tillägg av bisarra ofta multilobulerade cellkärnor som innehåller stora kromation aggregat. | Cellkärnor som är förstorade med stor variation, bisarra kärnor. Mitotiska celler förekommer frekvent. |
En ny histopatologisk klassifikation föreslogs 1986 av Thönes(298) (Tabell 4): Denna klassificering baserades på cytomorfologisk värdering där fem typer definierades: klarcellig, kromofil, kromofob, onkocytisk och collecting duct (samlingsrörs) carcinom. Parallellt med denna klassifikation visade Kovac's med cytogenetisk analys att njurcancer kan indelas i papillära, icke papillära, kromofoba njurcancrar och collecting duct carcinom(299). 1996 förenas de två nya klassificeringssystemen vid Heidelberg-konferensen(300). En senare consensuskonferens i UICC och AJCC regi har också accepterat denna klassificering(301). Stora förhoppningar ställs till att den nya tumörtyps-klassifikationen kommer att leda till ett bättre underlag för prognostik, differentierad behandling och förståelse av kliniskt förlopp.
Oncocytom: Exempel på benigna njurtumörer är oncocytom som diagnostiseras i cirka 3-4% i serier av opererade njurcancrar. Dessa tumörer är uppbyggda av celler med riklig eosinofil cytoplasma fylld med mitokondrier. Vanligtvis har de en assinärt växtsätt men solida trabekulära även cystiskt växtsätt uppträder. Vanliga genetiska förändringar är förluster av kromosom 1p, 14q och Y-kromosomen eller translokation mellan kromosom 11q13(303).
I bedömning av njurcancer ingår förutom morfologisk klassificering av diagnosen också verifiering av tumörens utbredning i njuren, i dess kärl, i det perirenala fettet, binjuren och lymfknutor. Klinisk stadieindelning baseras på kliniska och radiologiska fynd medan patologisk stadieindelning baseras på histopatologisk undersökning. En korrekt stadieindelning har stor betydelse för jämförelse, utvärdering mellan olika patientgrupper och för val av optimal behandling av den enskilda patienten. En adekvat stadieindelning är viktig för att jämföra olika terapistudier. I litteraturen används olika klassificeringssystem, idag vanligast UICC:s TNM-system och i tidigare publikationer stadieindelning enligt Robson(304). American Joint Commitee on Cancer (AJCC) klassificeringssystem har samordnats med UICC sedan 1997(305). Gränsdragningen mellan pT1 och pT2 tumörerna i UICC:s TNM klassificeringssystem har ändrats från 2,5 cm tumördiameter i 1992 års system till 7,0 cm (305) (Tabell 5). Preoperativ utvärdering med klinisk och radiologiska undersökningar ger en klinisk stadieindelning medan kirurgisk exstirpation med efterföljande patologisk värdering och klassifikation av tumör och omgivande vävnad ger mer tillförlitlig detaljkunskap (patologiskt stadium). För bedömning av lymfkörtelmetastasering är lymfknuteutrymning nödvändig.
I första hand bör UICC TNM-klassifikation användas. För säker värdering av T-kategorisering är histopatologisk bedömning nödvändig. Utredning avseende metastasering till regionala lymfknutor s.k. N-kategori är av största kliniska betydelse när perifera metastaser kan uteslutas.
De regionala lymfknutorna är de retroperitoneala hilära, aortala och cavala körtlarna. För att bekräfta eller utesluta regional lymfkörtelspridning är körtelutrymning nödvändig. Enbart cirka 50% av patienter med förstorade lymfknutor diagnostiserade med CT har lymfknutemetastasering(245). Den kirurgiska tekniken som används är också av stor betydelse. Exempelvis är frekvensen upptäckta lymfkkörtelmetastaser vid enkel nefrektomi 3%, vid radikal nefrektomi utan 12% och med 24% kombinerad lymfkörtelutrymning medan man vid obduktion finner 16% lymfkörtelmetastasering vid incidentellt diagnostiserad njurcancer(53, 306). För utredning angående fjärrmetastasering (M-kategori) se avsnitt Utredning och diagnostik.
Den viktigaste prognostiska faktorn för patienter med njurcancer är tumörens stadium. Patienter med en tumör begränsad till njuren (pT1-pT2), har idag en mycket god prognos med 90-95% sjukdomsspecifik 5-årsöverlevnad(59, 307). För patienter med genomväxt av njurkapseln (pT3a) är 5-årsöverlevnaden 45-70% (307) medan 5-årsöverlevnaden för patienter med veninväxt (pT3b-c) och/eller lymfknutemetastasering (N+) 15-35%(47, 51, 308). Lymfknutemetastasering har stark prognostisk betydelse men är oftast förenad med samtidig fjärrmetastasering. Betydelsen av veninväxt är mer kontroversiell. I tidigare arbeten har ventumörtromb utan annan spridning ansetts ha lika god prognos som patienter utan veninväxt(51, 309). I andra arbeten påvisas att veninväxt har en signifikant prognostisk betydelse oberoende av var tumörtromben slutar.(308, 310). För patienter med fjärrmetastasering (M+) är 5-årsöverlevnaden 0-13%(207, 307). Andra prognostiska indikatorer som tumörens växtsätt, celltyp, och kärngradering ger också signifikant prognostisk information men denna försvinner ibland när hänsyn tas till flera faktorer samtidigt . Den nya Heidelberg-klassifikationen kan också komma att få prognostisk betydelse. Tillväxt faktorer som exempelvis vascular endothelial growth factors (VEGF) ser ut att stimulera angiogenes och tumörprogress(311). Andra prognostiska faktorer är exempelvis DNA-innehåll där fynd av aneuploidi är av signifikant prognostisk betydelse. Ytterligare tumörberoende progostiska faktorer är proliferations-aktivitetet analyserad med exempelvis S-fas-analys, Ki-67, iododioxyruridine eller PCNA(312, 313). Tumörstorlek och patientberoende faktorer som allmäntillstånd och avmagring har också prognostik betydelse(314). SR, CRP, hypercalcemi, erythropoietin, ferritin och c-erbB-2 oncoprotein är andra faktorer prognostiska faktorer(307, 315, 316).
Vid njurcancer är kirurgi fortsatt den enda effektiva terapin, varför målsättningen med behandlingen är att avlägsna all tumörvävnad med adekvat marginal. Enkel nefrektomi användes i många årtionden, men denna behandling har under 1960 och 1970-talet ersatts med radikal nefrektomi, vilket påtagligt förbättrade överlevnaden även om detta inte klart visats i randomiserade studier(304, 317). Under de sista åren har det ökande användandet av moderna radiologiska metoder såsom ultraljud och datortomografi medfört att ett ökat antal tumörer upptäcks vid utredning av andra sjukdomstillstånd och symtom. Slumpvis diagnosticerade njurtumörer är generellt mindre, har lägre stadium och bättre överlevnad än patienter som upptäcks på grund av kliniska symtom(29, 318). Det har blivit en trend att erbjuda nefronsparande kirurgi också till patienter med små tumörer och normalt fungerande kontralateral njure. För patienter med bilaterala tumörer och vid tumör i singelnjure, samt vid nedsatt njurfunktion och för patienter med komplicerande sjukdomar där det på sikt kan förväntas en försämrad njurfunktion utgör nefronsparande kirurgi en absolut indikation. Under senare år har även laparokopisk nefrectomi introducerats men denna är idag ej ännu etablerad som alternativ operationsmetod.
För patienter med hög ålder och nedsatt allmäntillstånd kan nephrectomi vid njurexpansivitet ibland vara tveksam och måste individuellt bedömas. Vid exempelvis små asymtomatiska tumörer, klart nedsatt allmäntillstånd och/eller kort förväntad återstående levnadstid kan indikation för nephrectomi vara tveksam då tumörtillväxten kan vara långsam(319). Expektans med uppföljande datortomografi kan vara värdefullt för att i vissa fall följa expansivitetens eventuella tillväxt (se under Sjukdomsförlopp - Naturalförlopp).
Inför kirurgisk behandling är preoperativ bedömning av eventuell lokal tumörutbredning, inväxt i njurven eller vena cava och relation till omgivande organ samt förekomst av metastaser av avgörande betydelse. Värdering av den kontralaterala njurens funktion utförs alltid. Den totala och separata njurfunktionen bör alltid utredas hos patienter med tecken på nedsatt njurfunktion, exempelvis vid förhöjt serumkreatinin, för ställningstagande till eventuell nefronsparande kirurgi. (Se under Pre-operativ njurfunktionsutredning)
Operationmetoden används idag i huvudsak för andra diagnoser än njurcancer. Vid ingreppet som utförs med patienten i njurläge, erhålls en extraperitoneal åtkomst till njuren. Genom mobilisering av njuren inom det perirenala fettet erhålls tillgång till njurens kärl. Operationsmetoden ger inte möjlighet till optimal exstripation av perirenal fettvävnad och lokala lymfknutor.
Hudincisionen kan läggas på ett flertal sätt och kan innefatta eventuell thoracotomi. Patientens läge är vanligen rygg eller lätt sidoläge. Ingreppet sker transabdominellt varvid samma sidas colonflexur mobiliseras. Njurens kärl identifieras tidigt, avligeras och delas innan njuren mobiliseras. Njuren, perirenalt fett, binjure och hilära lymfknutor exstirperas i ett stycke med Gerota´s fascia. Eventuell lokal invasion in i det perirenala fettet, i njurven, och minimal spridning till lymfknutor och binjure avlägsnas och patologiskt stadium kan adekvat bedömas. Radikal nefrektomi kan teoretiskt bota patienter med minimal lokalinvasion. För patienter med normalt fungerande kontralateral njure och som opererades med radikal nephrectomi var kvarstående njurfunktion, mätt med serumkreatinin, enbart lätt sänkt och bibehölls oförändrad under 10 års uppföljning(59).
Nefronsparande kirurgi (NSK), konservativ njurkirurgi eller njurresektion innebär kirurgiskt borttagande av tumören/tumörområdet kvarlämnande resterande njurvävnad.
Absoluta eller imperativa indikationer för NSK föreligger om tumören är belägen i en anatomisk eller funktionell singelnjure, vid bilaterala tumörer, vid hereditär njurcancer, såsom t ex von Hippel Lindaus sjukdom, eller om den motsatta sidans njure har en sjukdom, som på sikt kan hota dess funktion, t ex njurartärstenos, kronisk pyelonefrit, stensjukdom eller om patienten har en systemsjukdom med njurengagemang såsom t ex diabetes. Alternativ till NSK vid tumör i singelnjure eller bilaterala tumörer är nefrektomi åtföljd av dialys (och eventuell framtida transplantation) eller att inte göra något kirurgiskt. Immunomodulerande behandling kan då övervägas men dokumentation härom saknas.
Relativ eller elektiv indikation för NSK kan föreligga vid små tumörer (oftast mindre än 3,5-4 cm) och frisk kontralateral njure, men denna indikation är ännu ej allmänt accepterad(24, 320) (se nedan).
För att utesluta multipla tumörer bör CT med täta snitt göras utan och med kontrastförstärkning. Inför planeringen av NSK brukar renal aortografi ingå för kartläggning av kärlanatomin (se även under Utredning och diagnostik). Den sedvanliga utredningen inför operation av njurcancer bör utökas till att även omfatta uteslutandet av metastaser med skelettscintigrafi och CT thorax. Betydelsen av total och separat njurfunktionsbestämning är självklar.
Förberedelserna inför NSK skiljer sig delvis från dem inför nefrektomi. Betydelsen av att ha en väl hydrerad patient operationsdagens morgon betonas men om detta sker genom snabb hydrering timmarna före eller långsamt under 12-16 timmar är av mindre betydelse(321). Vissa centra förbereder patienterna med en scavenger eller en xantinoxidashämmare (Zyloric®) dygnet innan operationen för att reducera effekten respektive bildningen av fria radikaler(322).
Extracorporeal resektion för njurcancer lanserades av Gelin och medarbetare(323) men hade i Sverige och på de flesta ställen utomlands en kort blomstringstid. Metoden går ut på att njuren med tumör uttages och genomspolas med kalla lösningar som en donornjure inför transplantation. På ett bord vid sidan om avlägsnas tumören med noggrann försörjning/rekonstruktion av kärl och samlingssystem under fortsatt kylning. Njurresten sys sedan in i fossa iliaca som ett vanligt njurgraft. Fördelarna med metoden är mycket god tillgång till njuren och "obegränsad" tid för NSK på ett bord vid sidan om operationsbordet i förening med optimal preservation av parenkym och funktion. Nackdelarna är att det tar lång tid och är ett större ingrepp för patienten. I en jämförande multicenterstudie var ingreppet även behäftat med fler komplikationer än in situ-resektion(324). Ingreppet används i princip ej längre i Sverige. I Norge användes det länge med goda resultat(325).
In situ resektion vid njurcancer har använts i mer än 100 år men det var först när ingreppet började utföras i blodtomhet och under hypotermi som det blev möjligt att framgångsrikt använda hos patienter med mer avancerad tumörsjukdom och marginell njurfunktion(326). Laparoskopisk teknik för NSK har beskrivits men metoden är än så länge närmast av forskningskaraktär(327).
Den kirurgiska approachen vid in situ operation kan vara via flanksnitt eller transabdominellt. Före kärlavstängning och före recirkulation ges vanligen Mannitol, som ökar kapillärgenomblödningen, har en avsvällande effekt på tubulicellerna och en osmotisk diuretisk effekt samt även en scavengerfunktion mot fria radikaler(328). Vanligtvis räcker det att stänga artären/artärerna till njuren för att erhålla god blodtomhet men vid mer centralt belägen tumor brukar även venen behöva stängas för att förhindra bakflöde. Det enklaste sättet att åstadkomma hypotermi är att packa krossad is runt njuren.
NSK kan utföras som tumörexcision varvid medtages ett bräm av normal njurvävnad runt tumören eller som tumörenukleation varvid man skalar ut tumören i den pseudokapsel som omger tumören(329). Radikaliteten kontrolleras peroperativt med fryssnitt från resektionsytan. Vid tumörexcision tages vanligtvis ingen hänsyn till kärlanatomin, d.v.s. resektionens omfattning styrs av tumörens utbredning och ej av kärlen och möjligheten att ligera kärlgrenar. Överskurna kärl försörjes och öppet samlingssystem slutes. Hanteringen av resektionsytan kan göras på flera sätt, alltifrån slutning av kapselkanterna mot varandra till att resektionsytan lämnas öppen eventuellt täckt av oment, fett, muskel eller annat(330). Vissa kirurger använder regelbundet avlastande pyelostomikateter, andra endast om samlingssystemet varit svårt att sluta. Postoperativt försöker man hålla en hög diures första dygnen. För detta krävs i regel tillförsel av diuretikum.
Resultaten av NSK med absolut indikation har sammanställts från litteraturen omfattande 700 patienter med en genomsnittlig uppföljning mellan 3 och 5 år(318). Enligt denna låg den cancerspecifika överlevnaden mellan 57 och 100%. I en serie om 95 konservativt opererade fall med njurcancer var överlevnaden korrelerad till stadium och grad med en cirka 85%-ig 5-årsöverlevnad hos patienter med pT1-2 och G1-2 medan överlevnaden för patienter med pT3-4 och G3-4-tumörer endast var cirka 55%(331). Patientmaterialens sammansättning i detta avseende varierar avsevärt. Vid sammanställning av resultaten från litteraturen av NSK med relativ indikation (frisk andra njure) är den cancerspecifika 3 års överlevnaden cirka 95%(318) Tumörerna var i flertalet av dessa studier < 3.5 cm.
Det finns flera kontroversiella frågor vid NSK. Några skall kortfattat beröras nedan:
Tumörexcision kontra tumörenukleation har diskuterats livligt. Eftersom njurtumörerna ofta växer expansivt och komprimerar kringliggande njurvävnad bildas en fibrös pseudokapsel av förtätad njurvävnad. Det enklaste sättet att exstirpera en tumör i njuren är att skala ut den trubbigt. Härvid splittras pseudokapseln - en del går med i preparatet, resten sitter kvar på njuren. Rosenthal och medarbetare(329) kom med ett tidigt inlägg i debatten då de i en ex vivo-studie kunde visa att av 13 uttagna njurar med tumördiameter < 60 mm förelåg inväxt av cancer i pseudokapseln i 11; Av 12 njurar med tumördiameter större eller lika med 60 mm hade samtliga växt i kapseln och 5 hade även växt utanför kapseln. Dessa resultat har senare verifierats i en liknande studie där inkomplett enukleation förelåg i 11 av 26(332). Sju av dessa 11 hade en diameter < 6 cm och 2 mindre eller lika med 3 cm. Även om dessa ex vivo-resultat talar sitt tydliga språk har 5-årsöverlevnaden och recidivfrekvensen i flera material varit identisk hos patienter som opererats med enukleation jämfört med dem som opererats med excision(333-335). Det är dock tänkbart att uppföljningstiden varit för kort eftersom lokalrecidiv efter resektion har beskrivits ända upp till 20 år efter primäroperationen(336). Avsaknaden av skillnad mellan resultaten kan också förklaras av att tumörbädden kontrollerats med fryssnitt under ingreppet och att resektionsytan koagulerats.
Risken för lokalrecidiv framförs ofta som ett argument mot NSK. Mot detta talar emellertid förhållandet att incidensen av lokalrecidiv i flera stora serier endast ligger på mellan 4 % och 6 %(24, 333, 335, 337). Dessa lokalrecidiv kan utgöras av antingen kvarlämnad tumör/inkomplett resektion eller vara ett uttryck för redan primärt multicentriskt belägna tumörer som undgått upptäckt vid den primära utredningen/operationen. Risken för multipel lokalisation vid njurcancer har belysts av Mukamel och medarbetare(338). Vid seriesnittning av 66 njurar som tagits ut på grund av cancer fann man ytterligare cancrar/adenom av storlek 1-15 mm i 30 % av fallen. Dessa resultat har ej kunnat konfirmeras av andra författare(335, 339), som istället påvisat en frekvens som väl stämmer med frekvensen lokalrecidiv enligt ovan, d.v.s. 4-6%.
NSK vid normal kontralateral njure är fortfarande en kontroversiell fråga. Problemet är särskilt aktuellt mot bakgrunden av att ett allt större antal tumörer idag upptäcks incidentellt med förfinade diagnostiska möjligheter(17). I en publikation 1993 uppgavs att 70 % av njurtumörerna var incidentella fynd men siffran kan komma att öka(335). Dessa tumörer är ofta små, perifert lokaliserade och inbjuder till NSK. Argument för NSK är risken för framtida tumör i den kontralaterala njuren. Denna är dock liten, endast cirka 2 %(340). Ett annat argument för NSK är framtida skada/sjukdom i den kontralaterala njuren. Denna risk har dock befunnits liten vid genomgång av stora serier patienter som donerat sin njure till anförvant för transplantationsändamål(341). Även om den cancerspecifika överlevnaden efter NSK rapporterats vara 95 % är observationstiden i regel kort, ofta endast runt 3 år(318). Överlevnaden efter radikal nefrektomi jämfört med efter partiell nefrektomi har jämförts i en retrospektiv studie omfattande 88 patienter(320). Någon signifikant skillnad i överlevnad kunde ej påvisas. Risken för lokalrecidiv var cirka 5 %.
NSK är idag en allmänt accepterad metod, som vid lokaliserad tumör ger resultat som väl tål att jämföras med dem efter nefrektomi.
Patienter med tumör i singelnjure eller med bilaterala tumörer bör vid lokaliserad sjukdom alltid bedömas av urolog och radiolog, särskilt kunniga i NSK, innan kirurgisk behandling avfärdas som ej möjlig.
NSK kan idag även rekommenderas till utvalda patienter med solitär, liten, perifert belägen, unilateral lokaliserad njurcancer även i närvaro av en frisk kontralateral njure.
Under franmför allt det sista decenniet har indikationerna för laparoskopisk kirurgi utökats. Initialt utfördes laparoskopisk nefrectomi på barn och därefter har tekniken använts vid nefrectomi vid benigna tillstånd hos vuxna. Vid njurcancer har tekniken används på mindre tumörer och både transperitonal och retroperitonal tillgång har tillämpats. Behandlingsresultaten initialt ser lovande ut och jämfört med radikal nefrectomi är morbiditeten lägre(342-344). Tekniken utvecklas fortsatt och med den tekniska utvecklingen kommer metoden inom en relativt kort framtid kunna rekommenderas för rutinbruk även vid njurcancer.
Lymfknuteutrymning används som komplement till nefrectomi för att erhålla adekvat stadieindelning (pN). Det råder tveksamhet till värdet av radikal lymfknuteutrymning som medför att operationstiden förlängs med cirka 30 min även om den utvidgade operationen inte har medfört signifikant ökad morbiditet. Andelen tumörer med diagnosticerade metastaser i lymfkörtlar varierar från 4 till 24% beroende på operationsteknik och om kompletterande lymfkörtelutrymning utförs(53, 306). Vid lymfknutemetastaser är frekvensen av fjärrmetastasering hög. Värdet av lymfknuteutrymning för överlevnaden är kontroversiell(47, 53, 345). Det saknas resultat från randomiserade studier men idag pågår en randomiserad sådan inom EORTC. Generellt är prognosen vid lymfkörtelmetastaser dålig med 15-25% 5-års överlevnad(47, 53). Tekniken vid radikal lymfknuteutrymning är likartad med tekniken vid testiscancer. Modifierad lymfknuteutrymning innebär är att hilära och periaortala/pericavala lymfknutor exstirperas utan fullständig mobilisering av kärlen samt därutöver medtagande av palpabla lymfknutor.
Under 90-talet har behov av att avlägsna samma sidas binjure debatterats. Spridning till samma sidas binjure har beskrivits förekomma i 10%(317). Nya studier har visat lägre frekvens av binjuremetastasering, mellan 2 och 6%(346-348). Vanligen har metastasering till binjure relation till njurcancrar som är större än 5 cm och vanligare vid tumör inom njurens övre del. Vid små tumörer är risken för binjuremetastas liten och exempelvis efter nefronsparande kirurgi har endast få fall av lokalt recidiv i binjuren beskrivits. Det rapporteras också metastasering till andra sidans binjure i cirka 1%(349). Pre-operativ radiologisk diagnos av binjuremetastasering har varierande säkerhet och minimal metastasering upptäck ej. Vanligen kan den ena binjuren avlägsnas utan risk för hypofunktion. Prognosen vid binjuremetastasering är generellt dålig. Det saknas randomiserade studier men tills vidare rekommenderas extirpation av samma sidas binjure vid radikal nephrectomi.
Njurcancer har en tendens att invadera vener och bilda tumörtromb i njurven eller vena cava inferior. Kärlinvasion förekommer i 15-36% av patienter med njurcancer(308, 309, 350). Av de som har tumörtromb i vena cava når tromben upp till höger förmak i 20-30 % av fallen. Vid tromb i vena cava förekommer i vissa fall även invasion av kärlväggen. Den prognostiska betydelsen av kärlinvasion vid njurcancer har varit kontroversiell. Vissa studier har visat att kärlinvasion utan andra tecken på spridning ej ger försämrad överlevnad jämfört med patienter utan kärlinväxt(47, 51, 309, 351). Andra studier däremot har visat att veninvasion har en starkt negativ prognostisk betydelse vare sig tumörtromben befinner sig i v renalis eller vena cava(53, 308, 352-354). Kirurgisk exstirpation av tumörtromb hos patienter utan kända metastaser ger bättre överlevnad jämfört med patienter som ej erbjuds kirurgi(352). Vena cava tromb med övre begränsning under de inferiora levervenerna kan vanligtvis avlägsnas, efter fullständig fridissektion av vena cava och tillförande vener. Tumörtromber med övre begränsning i levernivån kräver oftast att leverligamenten löses och att vena cava frias genom mobilisering av levern(355). Tromber som sträcker sig över diafragma kräver vanligen thoracotomi och kardiopulmonär bypass rekommenderas(356, 357). Operationer av cavala tumörtromber kräver speciell kompetens beroende på trombnivå men också för att tromben kan invaderat kärlväggen och nödvändiggöra resektion av vena cava(358). Exstirpation av tumörtromber i vena cava är således en komplex operation och bör begränsas till kliniker med kontinuerlig erfarenhet av denna kirurgi och etablerat samarbete exempelvis med toraxkirurgi vid supradiafragmala tromber.
Njurcancrar är relativt stora vid symtomgivande tumörer. Trots storleken förekommer sällan lokal invasion av omkringliggande organ.. Sådan lokal överväxt kan engagera colon, mesenteriet, musculus psoas, lever och duodenum. Genomväxt in i den bakre bukväggen och nervrötter medför vanligen lokala smärtor medan invasion in i peritoneum oftast ger buksymtom. Eftersom kirurgisk terapi är den enda effektiva behandlingen vid njurcancer är en utvidgad kirurgisk exstirpation indicerad och kan medföra långtidsöverlevnad. Eftersom samtidig fjärrmetastasering är vanlig är prognosen vid överväxt generellt begränsad (<20% 5-års överlevnad(359)).
Cirka 30% av patienter med symtomgivande njurcancer har avlägsna metastaser vid tidpunkten för diagnos(7, 360). Vid metastaserande sjukdom är värdet av nefrektomi tveksamt. Många hävdar att nefrektomi vid metastaser ej ger förlängd överlevnad och endast cirka 10% överlever 1 år(360). Dock kan nefrektomi vara indicerad för att förbättra livskvalitet och för att lindra lokala symtom som smärta och blödningar och vid generella symtom med allmänpåverkan som hypertoni, hypercalcemi och illamående. Nefrectomi kan inducera spontan remission av metastaser vilket har rapporterats hos cirka 0,4-1% av patienterna (195, 361) medan Marcus och medarbetare redovisade 4,4% spontan remission hos selekterade patienter innan behandlingsstart med IL-2(205). Generellt är möjligheten till spontan remission ej indikation för nefrektomi p g a morbiditet och associerad mortalitet. För patienter som ingår i randomiserade studier innefattande nefrectomi är kirurgi också indicerad vid metastaserad sjukdom. Nefrektomi har oftast utförts inför behandling med immunoterapi eftersom de bästa behandlingsresultaten vid immunoterapi har redovisats hos patienter som är nephrectomerade och speciellt hos de med lungmetastaser. Alternativt kan nephrectomi utföras om respons erhålls efter behandling med immunoterapi . Idag saknas redovisade resultat från randomiserade studier om kirurgins plats vid behandling med immunterapi men en randomiserad studie pågår inom EORTC (30947).
Vid metastaserad njurcancer har cirka 3% av patienterna solitär metastas(361, 362). Vid samtidig diagnos av primärtumör och metastas är prognosen sämre än vid senare uppträdande metastasering. För patienter med solitär metastas vid diagnos redovisas att överlevnaden vid kirurgisk exstirpation av både primärtumör och metastas ger en 5-års överlevnad på 23%(363). För selekterade patienter med solitära lungmetastaser har en 5-års överlevnad på 45% redovisats(364). Överlevnaden för patienter med solitära metastaser är generellt bättre jämfört med en median överlevnaden för patienter med multipla metastaser (Tabell 6). Effekten av kirurgisk behandling av metastaser är kontroversiell då prospektiva randomiserade studier saknas. Det får anses indicerat att operera solitära metastaser eller metastaser lokaliserade exempelvis i en och samma lunglob. Också upprepade resektioner vid solitära recidiv har visat goda överlevnadssiffror(365).
Tabell 6.
| Sjukdomsspecifik överlevnad efter komplett kirurgisk behandling av metastaser efter njurcancer. | ||||
44% | Fourquier 1997 | |||
77% | 25% 31% | Dineen 1988 Tongaonkar 1992 Kierney 1994 | ||
* median överlevnaden för patienter som ej opererades var 3 mån
Cirka 50% 5-års överlevnad har rapporterats för selekterade fall av solitära hjärnmetastaser(363) medan andra studier visar betydligt sämre resultat med enbart 31% 1-års överlevnad, dock signifikant bättre än de efter enbart strålterapi(366). I selekterade fall kan avancerade ortopediska ingrepp ge långvarig palliation, exempelvis kan metastaser i höftled och humerus ersättas med proteser medan kotmetastaser kan avlägsnas och ersättas med bencement. Kirurgisk exstirpation av multipla metastaser är generellt tveksamt.
Kirurgisk resektion rekommenderas vid lokalt tumörrecidiv på platsen för njuren eftersom kirurgi kan ge långtidsöverlevnad om metastasen/recidivet, i exempelvis psoas, kan excideras komplett(367, 368).
Occlusion av njurartär med gelfoam, stålspiral eller alkohol har idag använts i flera decennier. Initialt hävdades att occlusionen gav förlängd överlevnad men idag används njurartärocclusion främst vid preoperativ vid lokalt avancerad tumör och som palliativ behandling vid lokala symtom som smärta och hematuri för patienter med metastaserad sjukdom(369). Artärocclusion är också användbart och rekommendabelt för preoperativ behandling vid kirurgi framför allt vid skelettmetastasering (se under Kirurgi vid skelettmetastaser)(370).
En av de mest framträdande karakteristika för generaliserad njurcancer är sjukdomens terapiresistens. Traditionell cancerterapi i form av cytostatika, hormoner och strålbehandling har uppvisat tämligen begränsade effekter. Tidiga lovande försök med immunoterapi samt förekomsten av spontana remissioner vid njurcancer har tolkats som att olika värdfaktorer såsom immunologiska mekanismer kan vara av betydelse vid njurcancersjukdomen. Detta tillsammans med de senaste årtiondets explosionsartade utveckling inom området tumörimmunologi och experimentell immunterapi har utgjort grunden för utvecklingen av bioterapi och satsningen inom njurcancerområdet. En mängd olika varianter av manipulering av immunförsvaret har studerats. Under de senaste åren har intresset framför allt inriktats mot interferon och interleukin-2 (IL-2)(371, 372).
Interferonerna var de första cytokinerna som användes för behandling av maligna sjukdomar .
Ett stort antal patienter med metastaserande njurcancer har genom
åren behandlats med olika doser och typer av interferon.
Några avgörande skillnader mellan preparationer respektive
dosnivåer har ej säkert kunnat fastställas(373).
Den objektiva responsfrekvens för rekombinant IFN-alfa efter
behandling av mer än 900 patienter i 13 kliniska studier
var 18,4 % med en responsduration på 6 till 10 månader(374).
Kliniska responser korrelerar med, gott allmäntillstånd
(Karnowsky index > 80), symptomfrihet, långt sjukdomsfritt
intervall, föregående nefrektomi och förekomsten
av sjukdom företrädesvis i lungorna(375).
Behandling med medelhöga doser 3-10 milj. internationella
enheter per dygn (MIU/d) tycks vara mer effektivt än lägre
doser (< 3 MIU/d) eller en högre dos( > 10 MIU/d)(376).
Subcutan eller intramuskulär administration gav vanligtvis
bättre respons än intravenösa injektioner(377).
Dessutom tycks sekventiell daglig administration vara effektivare
än intermittenta höga doser. Tiden till respons är
cirka 3 månader och median durationen för respons var
6-10 månader, och står sig sällan längre
än 2 år. En smärre andel patienter var långtidsrecidivfria
efter CR (3-5%).De vanligaste förekommande biverkningarna
vid behandling med interferon-alfa är:
influensaliknande symptom med feber, frossa och trötthet.
Dessutom förekommer illamående och kräkning, matleda,
viktnedgång och alopeci (Tabell 7).
Även centralnervösa effekter som depression och förvirring
har beskrivits liksom kardiovaskulär påverkan(378).
Få tillräckligt stora randomiserade studier
har genomförts (Tabell 8).
Endast två fas-III studier med interferon-alfa har kunnat
påvisa en mindre överlevnads vinst. Ritchie et al -99
med IFN-alfa mot medroxyprogesteronacetat(379) och
Pyrhönen et al -96 med IFN-alfa + Vinblastin mot Vinblastin
enbart(380) Sammantaget har monoterapi med interferon-alfa
som singeldrog begränsad aktivitet och påtaglig toxicitet
med tydlig påverkan på livskvaliteten vid metastaserande
njurcancer men kan anses vara motiverat behandlingsalternativ
hos en selekterad grupp (se ovan).
Interleukin-2 (IL-2) är en tillväxt och aktiveringsfaktor
för T-celler. Detta cytokin har använts vid behandling
av njurcancer både som monoterapi och i kombination med
andra cytokiner framförallt. med interferon och i kombination
med cytostatika. Gemensamt karakteristika för både
IFN och IL-2 studier är den heterogena studiedesignen med
avseende på doseringsregim och inklusionskriterier vilket
gör det mycket svårt att jämföra och bedöma
den stora mängden studier som publicerats. Den objektiva
responsfrevensen (CR+PR) för monoterapi med IL-2 varierar
mellan 0-31 %. I en större genomgång av publicerade
kliniska studier på patienter med metastaserande njurcancer
fann man i genomsnitt en responsfrekven på 14 % varav cirka
5% CR(381). Optimal dosering av IL-2 är ej systematiskt
studerat i randomiserade studier. (Se Pågående studier
(December 1999))
Tabell 7.
| Biverkningar av subkutan administration av IL-2 och IFN-alfa | |
| Frekvens (Grad III-IV VICC) | |
| Feber | ~60% |
| Frossa | 20-30% |
| Viktnedgång | 30% |
| Lokal irritation | alla patienter får rodnad/ svullnad vid injektionsstället |
| Trötthet/ jukdomskänsla | ~15% |
| Illamående/ räkningar | ~10% |
| Myalgi | <10% |
Samtliga patienter hade feber (38°) i samband med inj IL-2/IFN-alfa. Mer än 60% av patienterna besvärades av illamående, kräkningar, diarré av mildare grad och cirka 30% upplevde någon gång dyspné av mildare grad(382).
Prekliniska modellstudier har påvisat synergistiska antitumorala effekter med IFN-alfa och IL-2 i kombination(383). En genomgång av 13 olika fas-I och II studier med kombinationen IFN-alfa och IL-2 inkluderande 299 patienter visade en objektiv responsnivå på 22% (0-50%). Kompletta remissioner varierar mellan 0-8%. I en sammanställning av samtliga njurcancer patienter som behandlats med IL-2 baserad immunotherapi vid NCI uppvisade 67% av patienterna med CR (43 fall ) överlevnadstider > 5 år(384).
Administrationssätt och dosering varierade starkt och något konsensus hur behandlingen bäst skall ges föreligger inte i frånvaro av randomiserade undersökningar av dessa variabler.
I en randomiserad studie på 140 patienter där man jämförde IL-2 givet som singeldrog mot IFN-alfa jämfört med kombinationen IL-2 + IFN-alfa uppvisade kombinationen signifikant bättre responsfrekvens och sjukdomsfri ettårsöverlevnad(385).
Cellulär immunoterapi i form av passiv immunisering med tillförsel av celler har rönt intresse under årens lopp. I en relativt tidig studie med användning av in vitro aktiverade lymfocyter i kombination med cimetidin i syfte att blockera supressorceller fann man en ökad överlevnad med kombinationen jämfört med cimetidin enbart(386). Användningen av s.k LAK-celler (lymfokine activated killer cells vilka utgör s.k. NK-celler) har varit förenade med svåra biverkningar och har inte gett någon behandlingsfördel i jämförelse med cytokiner ensamt. I en randomiserad studie mellan LAK och LAK + IL-2 observerades ej heller någon skillnad i överlevnad(387).
Användningen av s.k. tumörinfiltrerande lymfocyter har visat lovande resultat vid vissa tumörsjukdomar såsom maligna melanom (Figur 32). TIL celler utgör en T- cells population vilken är 50 till 100 gånger mer potent än LAK celler(388). I en omfattande sammanfattningsa